RESUMEN
Dentro de las enfermedades no transmisibles y debido a diversos cambios demográficos y epidemiológicos, entre otros, ocurridos en los últimos años, el cáncer ha tenido un incremento y dentro de éste, sobre todo el de Cuello Uterino que lo hace en la actualidad el más frecuente del Aparato Genital Femenino en nuestra área, con altas tasas de incidencia en países de Centroamérica y el Caribe, que cobra 30,000 vidas anualmente.

A nivel mundial, el cáncer de cuello uterino ocupa el segundo lugar como causa de muerte. Considerando que en la aparición del cáncer de cuello pueden incidir diversos factores, se realiza una revisión general de los mismos, con el fin de actualizar información de los factores de riesgo, para de esta forma se puedan realizar acciones encaminadas a la prevención.

INTRODUCCIÓN
En los últimos treinta años se han producido cambios demográficos y epidemiológicos de importancia debidos fundamentalmente a: Envejecimiento de la población, el control de las enfermedades transmisibles, el consumo de tabaco, la urbanización y la industrialización (1). Esto ha determinado un incremento de las Enfermedades no Transmisibles, sobre todo el Cáncer (2) y por localización el de cuello uterino en la mujer.

Éste, en los años 60 tenía una mortalidad de 18 % (3) (4) y la Organización Panamericana de la Salud, ya lo identifica como un problema prioritario para América Latina y el Caribe (5). Rubiceno (3) indica que según World Health Report, en un estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud de 1997, las tasas de cáncer de cuello uterino (CCU) en nuestra área están entre las más altas del mundo y se expresan en los siguientes ejemplos (6) (7) (8): En México una mujer muere cada dos horas por CCU avanzado. En Paraguay la tasa es de 47 por 100,000 habitantes.

Las mujeres en Colombia tienen un 4,7 % de probabilidades de desarrollar un cáncer invasor. Chile tiene una tasa de 9 por cada 100,000 habitantes. Bolivia espera 1500 casos nuevos por año. Ocupa el segundo lugar, en Uruguay, como causa de muerte en la mujer. En Argentina ocupa el primer lugar como causa de muerte en 6 o 7 provincias. Todo esto cobra 30,000 vidas de mujeres latinoamericanas anualmente.

En los Estados Unidos ocupa el cuarto lugar entre las diez primeras localizaciones del cáncer en el sexo femenino. A nivel mundial ocupa el segundo lugar como causa de muerte, después del cáncer de mama (9) (10).

Cuba tiene una sobrevida global del 66 %, y si el diagnóstico es temprano se eleva al 89 %. Para el Carcinoma in Situ, es virtualmente el 100 % (9). En nuestro país en el 2003 se realizaron 534,990 citologías y de ellas 6,222 resultaron con algún grado de alteración, que representaron el 1,14 % y se diagnosticaron 1233 CCU, de ellos el 80 % en Estadio 0 y 15,4 % en Estadio I. En este último caso el 63,4 % en Estadio I A-1. En ese año fallecieron 465 mujeres por CCU, para una tasa cruda de 8,27 y representando el 5,5 % de las defunciones por cáncer en el país (11) (12). Estos datos demuestran la efectividad del Programa Nacional para la Detección Precoz del Cáncer de Cuello Uterino (PDPCCU).

Sobre los profesionales de la salud, a los distintos niveles, recae la responsabilidad de realizar la prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado de esta patología.

Recordando que PREVENIR equivale a curación definitiva y que en la aparición del CCU pueden incidir diversos factores, no siempre bien manejados y conocidos, realizaremos una revisión de ellos para mejorar la prevención de esta entidad.

DESARROLLO
De modo casi invariable es el médico de la comunidad con quien establece el paciente su primer contacto, y desempeña un rol de suma importancia en los siguientes aspectos:
1) Orientación sobre estilos de vida saludables.
2) Actuación sobre factores de riesgo modificables.
3) Estrategias de prevención.
4) Diagnóstico precoz.
5) Derivación adecuada para su tratamiento correcto.
Al hablar de cáncer, podemos referir que en cualquiera de ellos existen factores que invariablemente influyen en su mayor aparición. Si somos capaces de identificarlos y modificarlos, podemos disminuir el número de enfermos, su tratamiento – definitivo o paliativo – y la necesaria rehabilitación.
No existe una variedad de cáncer donde se comprueben los efectos de la prevención como en el CCU (13). Éste se comporta como una enfermedad de transmisión sexual (ETS) (3) (14), que está influenciada por diversos factores.

FACTORES DE RIESGO (FR)
a) Coito en edades tempranas
b) Número de parejas sexuales
c) Promiscuidad sexual

Estos tres factores, relacionados por el desarrollo de la actividad sexual, son mencionados por múltiples autores (3) (8-9) (13) (15-22), los que indican que por lo tanto parece estar positivamente relacionada con el riesgo de CCU. En un estudio realizado en Cuba (19), se expresa que el inicio de las relaciones sexuales entre los 14-15 años elevaba el riesgo en 80 veces, mientras que el número de parejas lo hacía en 34,5 veces, siempre con cinco o más parejas.

Por otra parte cabe señalar que el CCU es cuatro veces más frecuente en las prostitutas y es excepcional en las solteras (23), lo que sugiere la presencia de un agente de transmisión sexual como causa principal de su aparición. En este sentido se han señalado agentes virales tales como: Herpes Virus tipo II y el Virus del Papiloma Humano (HPV), y dentro de éste último diferentes serotipos de alto riesgo oncogénico (24). Es de destacar que Alfonso (14), señala que mujeres con tres o más parejas están infectadas en un 100 % por el HPV y Valdés Álvarez (23) encuentra igual porcentaje en mujeres jóvenes.

d) Abortos provocados y otras manipulaciones ginecológicas
Desde hace algunos años se ha expresado (25) que las manipulaciones ginecológicas, que afecten la frontera de los epitelios Ecto y Endocervical, son un FR importante en el desarrollo del CCU. Por ejemplo, Mustelier (8) plantea que mujeres con manipulaciones previas tenían 12,9 veces más posibilidades de tener una citología alterada, al compararlas con los casos controles de su estudio. Sobre este aspecto quisiera enfatizar un solo aspecto y es que debemos recordar la cantidad de abortos por solicitud y/o regulaciones menstruales, muchas veces de forma consecutiva en una misma paciente, que se realizan en nuestros hospitales y preguntémonos ¿Qué cantidad de estas mujeres tendrán que asistir un día a la consulta de Patología de Cuello?

e) Hábito de fumar
Brinton, citado por Millán Vega (23), hace referencia a que se ha encontrado Nicotina en el moco cervical, en concentraciones más elevadas que en el suero. El propio Brinton refiere que otros autores identificaron una sustancia mutágena, que se encuentra en el humo del cigarro, condensada en el moco cervical de las fumadoras. Se ha planteado que estas sustancias, Nicotina y Cotina, actúan como cocarcinógenos en células ya afectadas por agentes transformantes como el HPV o el Herpes Virus tipo II.
Al tabaco se le atribuye otro factor para explicar su efecto en el CCU y es la inducción indirecta de inmunosupresión y la reducción de antioxidantes que provienen de la dieta (26). Se argumenta que incrementa tres veces el riesgo de CCU. El riesgo se eleva 20 veces con 20 o más años de hábito (19).

f) Infecciones de Transmisión Sexual
La literatura revisada hasta el momento (1-26), las señalan como FR. León Cruz (20) cita la Trichomoniasis, la Gardnerella, el Herpes Virus tipo II y las Clamidias. De ahí la importancia de su tratamiento oportuno y adecuado como parte de la prevención del CCU.
Todos los autores señalados (1-26), asocian la infección por HPV, pero esta la trataremos de forma independiente.

g) Paridad
El Instituto Nacional del Cáncer (27), en una información del PDQ para profesionales de la salud, destaca la alta paridad como uno de los factores de mayor riesgo para el CCU. Otra información la ofrece Pérez Castro (28), al referir que el 98,2 % de sus pacientes con citologías alteradas tenían hijos, y dentro de ellas el 47,7 % con 4 o más hijos.
Brinton (29) y Bosch (30) se refieren al traumatismo del cuello, durante la labor del parto y sobre todo del labio anterior donde es más frecuente encontrar el CCU. Bosch agrega que a esto puede adicionarse la inmunosupresión de la grávida.

h) Parto antes de los 20 años
El inicio precoz de las relaciones sexuales trae aparejado, en muchas ocasiones, el embarazo y el parto en las adolescentes. Borges Laffita (13) hace referencia a un incremento de las citologías alteradas en mujeres menores de 25 años y lo relaciona con el parto en edades tempranas. Rodríguez Salva (19) y León Cruz (20) coinciden con esos criterios y resaltan que el parto a esta edad eleva el riego de CCU en 13 veces.

i) Edad de la menarquia
Se ha relacionado la menarquia después e los 14 años con el incremento del riesgo para CCU. Rodríguez (19) señala un riesgo 43 veces mayor para las mujeres con menarquia tardía.

j) Coito anal y/o durante la menstruación
Este es otro elemento al cual se le ha dado valor, considerando que el HPV produce infección de la región ano-genital. Así se expone (19) un incremento del riesgo para CCU que oscila entre 3,5 y 4,1 veces.

k) Déficit dietético
Algunos autores (20) (21) (31) han destacado que el estado nutricional contribuye al desarrollo del CCU, ya que deficiencias de Folatos, Vitamina B-6 y 12, así como la Metionina, influyen en la metilación del DNA, lo que los hace inactivos para generar productos proteicos, ya que la RNA polimerasa encargada de la transcripción se une con menor afinidad al DNA metilado del HPV (31).

l) Uso del Dietiletilbestrol
Hace algunos años este medicamento era utilizado para el tratamiento de la Amenaza de Aborto. Estudios posteriores (31) (32) han planteado un incremento del CCU para los feto femeninos expuestos a la droga.
Pérez Herrera (33) señala que se estima que de cada 63 niñas que nacen una desarrollara una neoplasia intraepitelial cervical, ¿Qué ocurriría de seguir usando esta droga?

m) Patologías benignas de cuello
Las que con mayor frecuencia encontramos son: Cervicitis y Desgarros. Como sabemos ambas producen alteraciones de la inervación e irrigación a ese nivel. En la actualidad conocemos, que el CCU se ve favorecido por los procesos que determinan hiperactividad reproductiva de las células del epitelio pavimentoso poliestratificado (28).

n) Plasma seminal
En el apartado c, señalamos la promiscuidad como un FR, pero sería ilógico pensar que es sinónimo de neoplasia cervical, ya que mujeres con una sola pareja han desarrollado la enfermedad. Esto nos hace pensar en la influencia que tiene el hombre en la génesis del CCU. La probabilidad de que la mujer sea portadora del HPV y el riesgo de CCU, se ha relacionado con la presencia de DNA viral en el pene o uretra de su pareja (31).

Después de una relación sexual, los espermatozoides penetran y se depositan en las criptas del epitelio endocervical, cerca de la unión escamo-columnar. El plasma seminal contiene inmunosupresores que afectan al Sistema Inmune e incluye: Linfocitos T y B, Células Naturales Asesinas, Macrófagos y anticuerpos del Sistema del Complemento. Todo este papel inmunosupresor es importante para la fertilización, pero si existieran cocarcinógenos el efecto pudiera resultar un cofactor que contribuye o acelera el desarrollo de neoplasias (31) (34).

ñ) Anticonceptivos orales (AO)
Conocemos que son utilizados en nuestro país por un gran número de mujeres y un buen grupo sin prescripción facultativa y por largos periodos.
Se ha significado que el uso de AO por más de cinco años consecutivos, incrementa el riesgo cuatro veces en mujeres infectadas por HPV. A ello se adiciona el hallazgo, de que mujeres portadoras de Displasias y que utilizan AO, evolucionan de forma más rápida a Carcinoma in Situ (35). Para dar explicación a lo expuesto, se han mencionado diversos mecanismos:
1.- El receptor a nivel celular para la hormona está inactivo, al unirse por lo tanto, éste se dimeriza y adquiere capacidad de unión a secuencias específicas de DNA (31).
2.- Tienen acción sobre determinados genes asociados a la regulación el ciclo celular y a su programa de muerte. Los AO inhiben la transactivación transcripcional mediada por genes en el arresto del ciclo celular y de la apoptosis (34).
3.- También los esteroides disminuyen la efectiva respuesta inmunológica contra lesiones inducidas por HPV (34).

o) Factor genético
Mustelier (8) menciona en su estudio, que toda mujer con precedentes hereditarios de CCU por primera línea de consanguinidad, era 3,5 veces más susceptible a presentar una citología alterada. Otros autores (20) (31) (36) realizan las siguientes observaciones:
1.- El HPV es considerado el principal FR para el desarrollo del CCU, aunque no todas las mujeres infectadas lo desarrollan. Esto hace pensar que la susceptibilidad genética a la infección parece importante en determinar el riesgo individual de desarrollo viral del cáncer. Ciertos haplotipos HLA son predisponentes a la iniciación y persistencia de la infección por HPV y por ende al desarrollo de tumores malignos del cuello uterino.
2.- Se indica que la infección por HPV, de alto riesgo oncogénico, condiciona la pérdida de funciones de algunas vías de regulación celular. Las oncoproteínas E-6 y E-7 forman complejos e inactivan la proteína p53, encargada de la reparación del DNA y la inducción de la apoptosis, y la Rb, proteína supresora del tumor, respectivamente. Al afectarse la p53 y Rb, sus señales no son producidas, lo que trae aparejado una inestabilidad genómica.

Otros estudios (37) (38), sugieren la inestabilidad cromosómica y la actividad transcripcional, debido a su estrecha relación con eventos mutagénicos y actividad proliferativa, que pudiera estar en relación con el riesgo de CCU. Esto se trata de probar por la presencia de tres elementos:
- Intercambio de cromátides hermanas: Primer signo que refleja el evento mutagénico a largo plazo.
- Formación de Micronúcleos: Fragmentos de cromosomas que quedan rezagados en la Anafase. Refleja rompimiento cromosómico en la división celular.
- Regiones organizadoras del núcleo: Asas de DNA situadas en cromosomas acrocéntricos, que de forma indirecta reflejan el índice de proliferación celular.

p) Inmunosupresión
La respuesta inmune, celular o humoral, es considerada un potente mecanismo de resistencia al desarrollo de tumores (31).
La infección viral es común en pacientes con supresión / defecto del Sistema Inmune (SI), demostrado por: Linfopenia, la relación Linfocitos B / Linfocitos T, migración espontánea y quimiotaxis de neutrófilos disminuida.

La respuesta del SI puede ser de tipo Th-1, que incluye la Interleucina (IL) 2, el Factor de Necrosis Tumoral y Interferón Gamma, o de tipo Th-2 con las IL 4, 5, 6, 9, 10 y 13, o ambas respuestas (22) (31).

En las infecciones por HPV se ha demostrado un incremento de las IL de la Th-2, supresora de la respuesta inmune celular, y disminución de los componentes de la Th-1. Esto trae aparejado una pérdida de control sobre determinados genes del HPV. Por otro lado las Células Naturales Asesinas pierden funciones y las células infectadas por el virus se hacen resistentes a ellas (20). Estas alteraciones inducen trastornos en la secuencia de los eventos necesarios para que la respuesta inmune sea efectiva.

q) Infección por el Virus del Papiloma Humano
Si revisamos todos los FR que hemos mencionado, podemos percatarnos que de una u otra forma hacen alusión a la infección por HPV. Ésta ha tenido un incremento en los últimos años, de forma clínica o como formas expresión subclínicas identificables por Citología / Colposcopía (39).

La historia natural de la infección por HPV, nos indica que un número importante de mujeres adquieren la infección en las edades de mayor actividad sexual. Una buena cantidad regresa de forma espontánea, persistiendo alrededor de un 5 % de las mujeres entre 35 – 45 años, siendo el grupo de mayor riesgo para lesiones intraepiteliales cervicales (39).

En 1980, se logra conocer la estructura genómica del HPV-16. Algún tiempo después la hibridación in situ, la inmunoelectrotransferencia, las reacciones de amplificación en cadena de la Polimerasa y diversos análisis serológicos, permitieron confirmar la asociación causal del HPV y la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) (40) (41) (42). También se comprueba que las proteínas de expresión temprana del HPV, fundamentalmente la E 6 y 7 implicadas en la replicación viral, producen cambios malignos en células de cultivos (39) (40) (41).

En 1993 la OMS determina que el agente causal más frecuente del CCU es el HPV (43). A pesar de este planteamiento el PDPCCU (44), no expresa una conducta definida para la infección por este virus. Recordar que este Programa utiliza la clasificación de Richart.

En cuanto al HPV, hasta este momento han sido secuenciados, total o parcialmente, más de 100 tipos y subtipos, y de ellos más de 40 han sido aislados en el Aparato Genital Femenino (39). Se les ha dividido en:
BAJO RIESGO: 6, 11. 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 80
ALTO RIESGO: 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58, 59, 69, 73, 82
Los tipos 16 y18 son los de mayor prevalencia en las NIC (39) (45).

PRONUNCIAMIENTO
Podemos identificar todos los FR, pero si no somos capaces de actuar sobre ellos y modificarlos, todos nuestros conocimientos y experiencia serán inútiles. Si realizamos un análisis de lo expuesto, podemos concluir que utilizando todos los recursos a nuestro alcance es posible modificar muchos de los FR. Existe algo de suma importancia y que nunca debemos olvidar, y es que la población es la primera que debe conocer estos FR, por lo tanto la educación de la misma, debe estar dentro de nuestros objetivos en el primer lugar.

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AUTOR
Dr. José Cordero Martínez
Especialista de Primer Grado en Ginecología y Obstetricia
Master en Atención Integral a la Mujer. Profesor Auxiliar.
Facultad de Ciencias Médicas de la Habana
Hospital General Docente ¨ Leopoldito Martínez¨

Dirección: Calle 42 No. 3518 e/ 37 y 39, San José de las Lajas.
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Enviado por José Cordero Martínez
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Publicado Thursday 3 de January de 2008