Se realizó  un  estudio longitudinal prospectivo experimental a doble ciegas, en el servicio de Dermatología del Hospital Clínico-Quirúrgico-Docente “Dr. Miguel Enríquez”, en el período comprendido entre Diciembre/ 1999 y Diciembre/ 2001, tomándose como universo a los 70 pacientes con psoriasis vulgar extensa rebelde a tratamiento que acudieron a consulta externa en dicho tiempo, de los cuales se seleccionaron a los primeros 40 que cumplieron con los criterios de inclusión. Se conformaron dos grupos terapéuticos; a uno se le administró Metotrexate y al otro un placebo, con los objetivos de demostrar la eficacia del Metrotexate en psoriasis extensas rebeldes a tratamiento en nuestro medio, observar el intervalo libre de lesiones en los pacientes tratados e identificar la aparición de efectos adversos en ellos. Se concluyó finalmente que el medicamento es eficaz, al obtener una remisión total de las lesiones en tres meses y una probabilidad de 90 % de presentar un intervalo libre de enfermedad mayor de 10 meses. No se observaron efectos adversos.   

Palabras clave: Psoriasis, metrotexate.

 INTRODUCCION

La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel caracterizada por la presencia de lesiones eritematopapuloescamosas que forman placas bien delimitadas, localizadas con frecuencia en las prominencias extensoras y cuero cabelludo, aunque pueden encontrarse en cualquier sitio de la superficie corporal. Se pueden presentar desde formas localizadas y oligosintomáticas, hasta casos muy extensos que producen incapacidad  física y emocional . Puede presentarse a cualquier edad, sin predilección por un sexo específico ⁽¹⁾.

Su patogénesis  está abierta todavía a debate, estando demostrado múltiples anormalidades en la cinética celular, así como histomorfológica y bioquímicamente y donde la alteración básica se encuentra en el ciclo celular alterado. Se incluyen además factores inmunológicos que implican particularmente a las células T y también intervienen  factores no inmunológicos como procesos infecciosos (infecciones estreptocócicas), medicamentos, ingestión excesiva de alcohol, alteraciones metabólicas, factores genéticos, psicógenos y ambientales^(1,2,3).

La terapéutica clásica incluye medidas generales  como la heliotalasoterapia, que logra una respuesta favorable en las lesiones de piel tras la exposición a la luz solar y logra un estado de equilibrio psicológico que favorece la buena evolución de la enfermedad; la terapéutica tópica, en la cual se han empleado un gran número de medicamentos, que se extienden desde el mercurio amoniacal y el ácido salicílico, hasta medicamentos más actuales como el calcipotriol, nuevo análogo de la vitamina D3, con un efecto inmunomodulador muy importante en la psoriasis, así como los ácidos retinoicos, derivados sintéticos de la vitamina A; el tratamiento sistémico, dentro de cuya categoría se han aplicado medicamentos como  los ácidos retinoicos (etretinato), la ciclosporina A, y diversos fármacos antimetabólicos como hidroxiurea, azatioprina, azaribina, ácido micofenólico, tioguanina y metotrexate, pero de ellos el metrotexate persiste como el más efectivo.^{(1,4,5,6,7,8)}. 

El metotrexate (ácido 4-amino-10-metilpteroilglutámico) es un antagonista del ácido fólico, utilizado como agente antimitótico al inhibir la duplicación del DNA,  con lo cual reduce la velocidad de recambio celular altamente incrementada en esta enfermedad. A dosis adecuadas es también antiinflamatorio y puede inhibir la proliferación linfocitaria ^(1,3).

El rango de dosis orales generalmente es de 7,5- 30 mg/ semana. La dosis semanal puede incrementarse gradualmente (2,5-5,0 mg/ semana) y algunos pacientes requieren un máximo de 37,5 mg/ semana ⁽⁴⁾.

Dentro de sus efectos adversos a corto plazo se reportan: erosiones de todo el tracto gastrointestinal (principalmente de la mucosa orofaríngea), estomatitis  ulcerosa, náuseas, diarreas y trastornos intestinales y nerviosos menores, así  como fiebre, cefalea, mareos, urticaria, fotosensibilidad, riesgos oculares, anemia, leucopenia y trombocitopenia. Cuando el tratamiento con metotrexate se aplica durante largos períodos de tiempo, entonces es mayor el riesgo de fibrosis y cirrosis hepática, supresión de la médula ósea y marcada toxicidad pulmonar y renal. ⁽⁴⁾.

A pesar de todas estas posibilidades terapéuticas, la psoriasis representa todavía un reto importante para el dermatólogo pues la respuesta clínica al tratamiento es altamente variable, tanto en un mismo individuo como de un individuo a otro ^(1,8).

Por todo lo expuesto anteriormente nos motivamos a realizar este estudio a doble ciegas con metotrexate frente a un placebo, con los objetivos de demostrar su eficacia en psoriasis extensas rebeldes a tratamiento en nuestro medio, observar el intervalo libre de lesiones en los pacientes tratados e identificar la aparición de efectos adversos en ellos.

 MATERIAL Y METODO

Se realizó un ensayo clínico piloto a doble ciegas, en el Hospital Clínico-Quirúrgico “Dr. Miguel Enríquez’’, en el período comprendido desde Diciembre de 1999 y Diciembre del 2001. De entre  el universo de 70 pacientes con psoriasis vulgar extensa rebelde a los tratamientos habituales que acudieron a la consulta de dermatología en ese período de tiempo se tomó como muestra a 40 pacientes que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión:

1- Edad entre los 16 y 60 años.

2- Indice de superficie corporal  afectada de psoriasis (PASI) mayor o igual a 3, ver tabla a continuación:

Porciento de área corporal afectada y valor en la formula del PASI ⁽¹⁾

3- Exámenes complementarios normales: Hemograma completo, Pruebas de función hepática, Pruebas de función renal, Conteo de plaquetas.

4- Posibilidad de recibir tratamiento ambulatorio.

5- Consentimiento informado del paciente.

Se tomaron como criterios de exclusión las siguientes condiciones:

1-Mujeres embarazadas o lactando.

2-Nefropatías o Hepatopatías crónicas.

3-Antecedentes de alergia al medicamento.

4-Presencia de complicaciones de la enfermedad (artritis psoriásica, eritrodermia, psoriasis pustulosa). 

5-Tratamiento previo reciente con algún otro medicamento  que pudiera afectar el curso de la enfermedad.

Se conformaron dos grupos con estos pacientes. A uno de los grupos se le a administró un placebo, consistente en tabletas de talco (Grupo A) y al otro grupo se le dministró el metotrexate en tabletas de 2,5 mg (Grupo B). Ambos productos se utilizaron durante un período de cuatro meses y fueron entregados semanalmente a cada paciente en sobres que tenían explícito el número de inclusión en el estudio y el código de identificación. La dosis total de metotrexate semanal fue de 7,5 mg semanales.

Los pacientes se siguieron por consulta externa cada quince días, durante los cuatro meses de tratamiento y el primer mes luego de concluido este. A continuación las consultas fueron trimestrales hasta completar los dos años.

La respuesta al tratamiento se estratificó por grupos de acuerdo a los cambios en el PASI, estableciéndose las siguientes categorías:

1-Blanqueamiento (Si la mejoría es de un 90% o más)

2-Respondedor (Si la mejoría es igual o mayor a un 50%)

3-No respondedor (Si  la mejoría es menor de un 50%)

4-Empeoramiento (Si se produce un aumento mayor del 50%)

El intervalo libre de enfermedad en cada paciente se midió en días desde el momento en que se produjo el blanqueamiento hasta que se produjo un nuevo brote de la enfermedad o hasta que concluyó el estudio.

Con todos los datos obtenidos se confeccionó una base de datos. Mediante un proceso de análisis de los mismos utilizando cálculo de Desviación Estándar y cálculo de medias, se arribó a conclusiones. Los resultados fueron expuestos en tablas de distribución de frecuencias.

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS

Se puede apreciar  en la tabla No. 1 que al inicio del tratamiento la diferencia entre las medias (X) del valor del PASI para ambos grupos era mínima pero una vez concluido la diferencia sí fue significativa, observándose una marcada mejoría en el valor del PASI en los del grupo B. Lo anterior coincide con la literatura revisada donde se plantea por la mayoría de los autores que el metotrexate tiene un lugar muy importante y seguro en el tratamiento de la psoriasis extensa y en la resistente al tratamiento tópico convencional y a la fotoquimioterapia ^(5,6,7).  

Tabla No. 1. Promedios de los valores de los PASI en ambos grupos

Se comprobó que al finalizar el tratamiento el 100% de los pacientes del grupo B se encontraban en la categoría de blanqueamiento, mientras que en el caso de los que recibieron el placebo un 50 % de ellos se encontraban en la categoría de no respondedor y el otro 50 % en la de empeoramiento tal como se aprecia en la tabla No. 2. Se observa además que hubo diferencias significativas con respecto a la variable PASI que indican una evolución favorable en el grupo que llevó tratamiento con metotrexate, lo que coincide con la mayoría de los autores que administran este tipo de medicamento durante cortos períodos de tiempo ^(5,7,8).

Tabla No 2. Categorías del PASI al finalizar el tratamiento

Valor de p

GRUPO A= 0.005        GRUPO B= 0.001

Los pacientes del grupo B, una vez alcanzada la remisión, se mantuvieron libres de lesiones durante un período de aproximadamente 7 meses lo que concuerda con lo revisado en la literatura, donde se plantea que incluso los casos graves de psoriasis pueden mantenerse en remisión prolongada mediante el uso del metotrexate ^(5,7).

No se presentaron reacciones adversas al metrotexate durante el estudio con el empleo de ciclos cortos del mismo.

CONCLUSIONES

·         Se comprobó la eficacia del uso del metotrexate al obtener un    blanqueamiento total de las lesiones.

·         El tiempo promedio libre de lesiones fue de 7 meses.

·         Los pacientes tratados con metotrexate no presentaron efectos adversos ni a corto, ni a largo plazo debido a que se emplearon ciclos cortos de tratamiento. 

BIBLIOGRAFIA

1.     Arnold H. L.  Andrews. Tratado de dermatología.4.ed.Barcelona: Científicas  y   técnicas, 1993: 207 – 222.

2.     Kadunce D., Krueger G. Patogenia de la psoriasis. Conceptos actuales. Dermatologic clinicals 1995; 13(2): 787 – 790. 

3.     Griffiths T., Voorhees J. Inmunopatogenia e inmunoterapia de la psoriasis. Dermatology clinicals 1995; 13(4): 805 – 812.

4.     Fishleder B.L., Gaitan V., González C., et al. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas.27.ed. Colombia: PLM, 1999: 90.

5.     Tello E.E. Psoriasis y metotrexate. Revista Argentina de Dermatología 1998; 79(3): 136 – 139. 

6.     Roenigk H., Auerbach R., Marbach H.L., et al. Methotrexate in psoriasis. Journal American Academy Dermatology 1998L; 19(2): 145 – 156.

7.     Morison W.L., Monitez K., Fitzpatrick T.B. Combined methotrexate-PUVA therapy in the treatment of psoriasis. Journal American Academy Dermatology 1997; 32(6): 46 – 51.

8.     Granstein R.D. New treat for psoriasis. The New England Journal of Medicine 2001; 345(4): 284 –287.

HOSPITAL CLINICO QUIRURGICO MIGUEL ENRIQUEZ

SERVICIO DE DERMATOLOGIA

AUTORES:

Dra. Marila González Gorrín

Especialista de primer grado de Dermatología

Hospital Pediátrico de San Miguel del Padrón.

Dirección: Calle 1ra. #14121 e/ B y C .

Barrio Obrero. San Miguel del Padrón.

Teléfono: 98- 2262

Dr. Pedro Luis Rodríguez González

Especialista de segundo grado de Dermatología

Hospital Pediátrico de San Miguel del Padrón.

Prof.  Asistente  de Dermatología del ISCMCH.

Dirección: Santa Rosa # 17718 e/ San Joaquín y San Mariano. Reparto Rocafort. San Miguel del Padrón.

Teléfono: 52-8000.

Ciudad Habana.

2003