Indice
Introducción
Desarrollo
Conclusiones
Bibliografía
Resumen
El
diagnóstico certero de cronicidad en la hepatitis viral crónica se obtiene a
través de la biopsia hepática. Sin embargo, este procedimiento útil pero
invasivo, no puede realizarse con la frecuencia con que desearíamos tener
conocimiento sobre el daño presente en el hígado, por lo que se hace necesario
obtener esta información a partir de variables serológicas. Actualmente en la
práctica clínica se tienen en cuenta las cifras de transaminasas alanino –
aminotransferasa y aspartato – aminotransferasa.
No obstante, en la hepatitis viral crónica se ha encontrado una pobre
correlación entre la magnitud de la elevación de estas enzimas y el daño hepático presente, por lo que es necesaria la búsqueda de otros marcadores serológicos que
brinden información sobre el grado de lesión hepática y/o el estadio de la
enfermedad que presenta el paciente. Desde 1973 existen reportes de aumento de
niveles de alfa-fetoproteína en
pacientes con hepatitis y cirrosis. Aún no está totalmente esclarecido por qué
se eleva en algunos de estos pacientes y si es útil o no su determinación
serológica como marcador de daño
hepático en la hepatitis viral crónica.
Palabras
claves: alfa-fetoproteína, hepatitis viral crónica, daño hepático.
Introducción
La
hepatitis viral crónica trae
como consecuencia la muerte prematura en un 15 al 25% de los individuos
afectados, ya que puede llevar al desarrollo de insuficiencia hepática,
cirrosis y cáncer de hígado. (1)
Sus principales agentes etiológicos son los virus de la hepatitis B (VHB) y
C (VHC).
(2)
Cada
año se infectan con el virus de la hepatitis B más de 50 millones de personas,
de los cuales entre 5 y 10 % progresa a la cronicidad.
(3) Se estima que 350 millones de personas mantienen el estado de
portador del virus, los que se
consideran reservorios de la
infección, distribuyéndose en
diferentes áreas geográficas, con prevalencias variables.(4,5)
En
Cuba hay una incidencia de alrededor de 1000 casos anuales de hepatitis viral B,
con una baja prevalencia (0.8%).
(6)
La
hepatitis por virus C constituye el 90-95% de los casos de hepatitis
post-transfusionales, y entre un 50-85% de los individuos infectados se
convierten en crónicos. (7,8)
Es
la causa más común de cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC) en el
hemisferio occidental y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad
relacionadas con enfermedades hepáticas. (9) Entre cirróticos, se
reporta que acarrea un riesgo anual del 2 al 5% de desarrollar HCC. (10,11)
En
Cuba se diagnostican aproximadamente 170
casos anuales de hepatitis viral tipo
C, y estas cifras pudieran elevarse ya que actualmente no contamos con vacunas
contra este virus. (6)
Más
de una tercera parte de los pacientes con hepatitis crónica vírica no
presentan síntomas ni signos clínicos de enfermedad hepática. (12)
Incluso en los pacientes que ya han alcanzado el estadio cirrótico, es
llamativa la ausencia de síntomas durante largo tiempo. (10)
Esto
atenta contra un temprano diagnóstico de la enfermedad, por lo que en muchos
casos éste se realiza cuando ya la enfermedad lleva largo tiempo de evolución.
(13,14)
El
diagnóstico certero de cronicidad se obtiene a través de la biopsia hepática.
(15-18) Sin embargo, este procedimiento útil pero invasivo, no puede
realizarse con la frecuencia con que desearíamos tener conocimiento sobre el daño
presente en el hígado, por lo que se hace necesario obtener esta información a
partir de variables serológicas.
Actualmente
en la práctica clínica se tienen en cuenta las cifras de transaminasas alanino
– aminotransferasa y aspartato – aminotransferasa. Estas enzimas son
indicadores sensibles de daño del hepatocito y muy útiles en el reconocimiento
de enfermedades hepatocelulares agudas como son las hepatitis. (19)
No
obstante, en la hepatitis viral crónica algunos investigadores
han encontrado una pobre correlación entre la magnitud de la elevación
de estas enzimas y el daño hepático
presente. (2,13,16,18)
Se
ha planteado que el valor de la actividad de aminotransferasas séricas no es
representativo de la gravedad del proceso subyacente, ni tampoco puede ser un
elemento para valorar el pronóstico de la enfermedad. Además, existe gran
variabilidad individual en cuanto a las transaminasas por lo que no es posible
prejuzgar el grado de alteración histológica basándose en este dato analítico.
(2,12)
Es
frecuente que, en pacientes cirróticos, sobre todo en los que la etiología es
el VHB, las transaminasas estén poco elevadas e incluso normales. En el caso de
la hepatitis viral crónica por virus C, las aminotransferasas tienen un
comportamiento muy fluctuante- que puede llegar a períodos más o menos
prolongados de uno a dos meses, o
hasta un año- en que estas enzimas se encuentran en valores ligeramente
normales o normales, que alternan con períodos de elevada actividad enzimática.
Este carácter fluctuante de las aminotransferasas es uno de los rasgos que
caracterizan a la HVC-C. (2)
Por
todo ello, es necesaria la búsqueda de otros marcadores serológicos que
brinden información sobre el grado de lesión hepática y el estadio de la
enfermedad que presenta el paciente.
Desarrollo
La
era moderna de los marcadores tumorales se inició con el descubrimiento de la
alfa-fetoproteína (AFP) por Abelev en la URSS, en 1963. (20)
Posteriormente Tatarinov llevó a cabo los primeros estudios con suero fetal
humano, encontrando una proteína similar en el suero de pacientes con HCC. Se
supo que existía en el suero del feto de pocas semanas pero no en el suero
materno. Fue denominada “nueva fracción proteica” o “componente x”, no
habiendo podido ser localizada con anterioridad por su proximidad a la banda de
las albúminas. (21)
Además
se comprobó que estaba aumentada en líquido amniótico y suero materno en
gestaciones con fetos portadores de malformaciones del tubo neural. (21)
Este
componente x recibió distintas denominaciones hasta que en 1979, la
International Agency for Research of Cancer, adopta el calificativo de Gitlin:
alfa-fetoproteína. (22)
La
AFP es una glucoproteína específica del plasma fetal que electroforéticamente
emigra como una alfa-1-globulina en las proximidades de la banda de la albúmina
con la que en ocasiones se enmascara. Tiene una vida media de 5.5 días y un
peso molecular de 70 000 D. (22)
Está incluida dentro de las pruebas que permiten evaluar la función hepática,
específicamente la capacidad biosintética del hígado. (13)
En
adultos sanos, con exclusión de mujeres embarazadas, se presenta en
concentraciones muy bajas, sólo
detectadas por métodos inmunológicos muy sensibles. (23) Se sabe
que en los tumores desarrollados en tejidos que tienen componentes estructurales
embrionarios, es posible detectar una neosíntesis considerable de AFP. (24)
Tal es el caso del HCC,
entidad patológica en la que se reporta internacionalmente hasta un
70-90% de pacientes con AFP sérica elevada.
(23,25-27)
También
puede encontrarse elevada en otros tumores malignos como son: tumor de células
germinales, carcinomas gástrico, pancreático, esofágico, de vejiga y de
recto. Con excepción del tumor de células
germinales, en general muestran valores por debajo de 350-400 UI/ml.
(28,29)
La
AFP contiene una cadena de carbohidratos unida al aminoácido asparagina; cuando
es sintetizada por las células del saco vitelino se une selectivamente a la
concanavalina A, en cambio, cuando es producida por la célula hepática no se
une con esta lectina. Esta característica de la AFP dependiente del tejido que
la sintetiza es útil en la clínica para determinar el origen de la neoplasia. (30)
Desde
1973 existen reportes de aumento de niveles de alfa-fetoproteína en
pacientes con hepatitis y cirrosis. (31)
En
el hígado fetal las células productoras de AFP se agrupan en islotes alrededor
de los vasos sanguíneos, y desde Uriel (1973) se viene aceptando la producción
hepática por parte de las células ovales, las cuales representan un estadio en
la diferenciación del hepatocito. (24)
El
estudio de los mecanismos moleculares y celulares que participan en la regulación
de esta proteína oncoembrionaria no ha concluido aún. En varios modelos
experimentales se ha demostrado que la expresión es regulada a nivel
transcripcional. Sin embargo, los mecanismos que determinan cambios drásticos
de los niveles de AFP permanecen incompletamente aclarados. Poco es conocido
sobre reguladores negativos de la expresión del gen de AFP en células de
origen no hepático y en el hígado adulto. (32)
La
producción de AFP en los tumores de células germinales es explicada por el
desarrollo del endodermo visceral del saco de Yolk (EVSY) en los
teratocarcinomas ya que el EVSY es el primer sitio de síntesis de AFP en el
embrión. El siguiente sitio de producción de AFP es el hígado embrionario y
justo los hepatoblastomas son los máximos productores de AFP entre los cánceres
de hígado. La razón para la producción de
AFP en los HCC no está clara aún. Este problema es discutido a la luz del
posible papel de las células ovales en el origen de los HCC, y el concepto de
los dos estados del hepatocito maduro: asociado y no asociado con la producción
de AFP. La matriz extracelular
juega un papel crucial en el control del estado productor de AFP del hepatocito.
(24)
Existe,
entre otras, una hipótesis llamada de "represión estructural” que
plantea que la formación de trabéculas en el hígado lleva a la supresión de
la síntesis de AFP en los hepatocitos, mientras que un escape del hepatocito de
las trabéculas resulta en activación de la síntesis. (31)
La
producción de AFP ocurre en la primera capa de hepatocitos viables en los
alrededores de los focos necroinflamatorios. Los hígados de los pacientes con
valores séricos de AFP aumentados tienen láminas de hepatocitos engrosadas, y
estructuras ductuales adyacentes a los focos de necrosis. Pacientes con AFP
aumentada tienen significativamente mayor cantidad de láminas engrosadas de
hepatocitos comparadas con pacientes con valores normales de AFP. Pacientes con
hepatitis crónica y AFP aumentada, tienen más cambios regenerativos que
pacientes con AFP normal. Cuando las láminas de hepatocitos del hígado adulto
son dañadas, los hepatocitos cambian su forma, quedan “aislados” de los
extremos de las láminas, y expresan AFP. Los hepatocitos que quedan dispuestos
en su arquitectura en láminas de
tipo adulto normal cesan la producción de AFP. La síntesis de AFP coincide con
la pérdida de “gap junction” en el parénquima hepático. Los anticuerpos
anti-AFP inmunofluorescentes han mostrado tinciones de las llamadas células
ovales, localizadas en las uniones de las células de regeneración
y los focos de necrosis. (31)
Se
ha hallado presencia de anticuerpos contra la AFP en condiciones patológicas
hepáticas como son carcinoma hepatocelular, cirrosis hepática y hepatitis crónica,
lo que evidencia una inducción espontánea de la respuesta inmune en estos
pacientes. (33)
En
las últimas dos décadas varios investigadores han reportado niveles séricos
elevados de AFP en pacientes con hepatitis viral crónica, con cirrosis o sin
ella. (34-36)
Los estudios más
recientes coinciden con estos hallazgos.
Ishiguro
y Tsuchida, en 1994, realizaron el subfraccionamiento de AFP sérica de 59
pacientes pediátricos con AFP elevada, con el objetivo de diferenciar entre
hepatoblastomas, hepatomas, cirrosis, hepatitis o tumores de células
germinales. (37)
También
Cheng y colaboradores, en 1995, realizaron la diferenciación inmunoelectroforética
de la AFP para diferenciar algunas condiciones comunes con AFP elevada.
Incluyeron en su estudio 109 casos entre ellos 27 con hepatitis crónica. Ellos concluyeron que
la inmunoelectroforesis es un método útil para diferenciar el origen de la
AFP. (38)
Burditt
confirmó que niveles modestamente elevados de AFP (10-400 ng/ml) son también
encontrados en pacientes con enfermedades no malignas del hígado, por lo que la
AFP sola no puede distinguir entre estas enfermedades y el HCC; especialmente
cuando sus valores son menores que
1000 ng/ml. (39)
En
un estudio realizado por Forones, con el fin de conocer el comportamiento de la
AFP en las distintas situaciones clínicas en las que puede elevarse, de 81
pacientes incluidos con hepatitis viral crónica el 13.5% tenía AFP> 15
ng/ml. (40)
Trevisani
encontró que la AFP aumentada es más común en cirróticos que en no
cirróticos (63% vs 31%), aunque hay que señalar que estas determinaciones se
hicieron en pacientes que ya tenían HCC,
por lo que hay otros factores que elevan la AFP implicados en estos casos. (41)
En
un estudio prospectivo en 1995, Sherman incluyó 1069 pacientes con hepatitis
viral crónica B y en la determinación inicial el 4% tenía AFP igual o mayor a
20 ng/ml. (42)
En
1997, Seta y colaboradores comprobaron que los niveles séricos de AFP están
también incrementados en condiciones asociadas con regeneración hepática,
como ocurre en las hepatitis
agudas. Valores patológicos bajos y transitoriamente elevados de AFP
son encontrados en el 50% de los casos con hepatitis aguda. El máximo nivel de AFP
usualmente ocurre diez días después que se elevan las transaminasas, es decir,
en la fase de regeneración. (43)
Bayati
y colaboradores, en 1998, estudiaron
la relación existente entre los niveles séricos de AFP y la histología del hígado
en pacientes con hepatitis crónica C. Para ello realizaron un análisis
retrospectivo de los datos de 200 pacientes, a los que clasificaron en grupos de
acuerdo a los niveles de AFP presentados. No hallaron diferencias significativas
en los niveles de AFP en cuanto a edad, sexo, consumo de alcohol o duración de
la enfermedad; sin embargo sí hubo diferencias significativas al estudiar la
histología de sus casos. El 13% de los pacientes no cirróticos y el 47% de los
cirróticos tenía AFP> 10 ng/ml. (44)
En
1999, Johnson reafirmó que la especificidad de la AFP como marcador tumoral es
relativamente baja porque niveles moderadamente elevados son también
encontrados en algunos pacientes con enfermedad crónica hepática no
complicada. (45)
En
ese mismo año, Peng y colaboradores realizaron un estudio en pacientes con
hepatitis viral crónica C con HCC y sin HCC, con el objetivo de conocer la
distribución de sus valores de AFP y la efectividad de utilizar esta
determinación en la detección precoz del HCC. Los valores de AFP de los 131
pacientes con hepatitis viral crónica C sin HCC incluidos en su muestra fueron
los siguientes: el 34.3% presentó cifras menores a 5 ng/ml, el 55% entre 5 y 20
ng/ml, el 8.4 % entre 21 y 50 ng/ml, el 1.5% entre 51 y100 ng/ml y sólo el 0.8%
entre 101 y 200 ng/ml. Encontraron diferencias
significativas entre ambos grupos y concluyeron que niveles por encima de
200 ng/ml son altamente indicadores de HCC. (46)
Si
bien han sido numerosos los hallazgos de AFP elevada en pacientes con hepatitis
viral crónica, la mayoría de los reportes plantean la presencia de esta anomalía
en un amplio rango que va desde el 11 hasta el 58 %. (22,33-50) Además
el nivel de corte empleado en los distintos estudios no ha sido siempre el
mismo. Por lo general se ha considerado la AFP elevada por encima de los 10
ng/ml, aunque existen pequeñas diferencias que dependen de las normas empleadas
en cada laboratorio.
Stransk
en 1993, de 83 pacientes con
hepatitis viral crónica sin cirrosis estudiados, sólo el 7.2% tuvo la AFP
alterada. (35)
En
un estudio de la microheterogeneidad de la AFP, Raedle y colaboradores contaron
en su muestra con un 14% de pacientes con hepatitis viral crónica que tenían
AFP>20 ng/ml. (50)
Tong
y colaboradores (1995), describieron AFP elevada solamente en el 10% de sus
casos que incluso presentaban ya cirrosis hepática. (51)
Se
plantea que la mayoría de estos pacientes presenta ligera o moderada elevación
de la AFP. (22, 39,45,46) Es conocido que cuando existe una marcada
elevación debe sospecharse un HCC. (25-27,31)
También
se pueden encontrar diferencias en cuanto a las edades. Esto pudiera estar relacionado con el hecho de que la
capacidad regenerativa hepática varía con la edad. Se sabe que la regeneración
es más lenta en pacientes de edad avanzada y que las concentraciones más
elevadas de AFP aparecen generalmente en los pacientes más jóvenes. (52)
Además, en la hepatitis viral crónica C se ha observado que la progresión a
fibrosis es mayor en los individuos que se infectan a edades más avanzadas. (53)
Consideramos
que en los pacientes en que coinciden actividad necroinflamatoria severa y
fibrosis marcada o cirrosis sí puede resultar útil el seguimiento cada cuatro
o seis meses con determinación sérica de AFP, en coincidencia con lo propuesto
por Izzo en 1998 que planteó que el seguimiento con AFP y ultrasonografía debe
ser reservado para pacientes con hepatitis crónica con un alto grado de
actividad, fibrosis o ambas. (26) Este ha sido el intervalo de
seguimiento planteado por varios autores para pacientes considerados con riesgo
de presentar un HCC. (1,54,55)
Goldstein
y colaboradores, (49) son de la opinión de que no hay una relación
directa entre el grado de actividad necroinflamatoria presente y los valores de
AFP. Los estudios que han encontrado asociación entre necrosis hepática y AFP
no son recientes e involucran pacientes con necrosis masiva o submasiva.(56-58)
No obstante, se ha observado
tendencia al aumento de la AFP con relación a la actividad necroinflamatoria,
lo que pudiera indicar la existencia de un vínculo indirecto entre estas dos
variables. Consideramos que esto tal vez esté dado por el hecho de que uno de
los mecanismos posiblemente implicados en la producción de AFP, la regeneración
hepática, es antecedida por mayor o menor grado de necrosis de los hepatocitos,
lo que a su vez influye en cierta medida en la cuantía de la regeneración
subsiguiente.
Las
diferencias en cuanto a los niveles alcanzados de AFP, han sido estudiadas en
pacientes con distintos estadios de la enfermedad. La mayoría de los autores
coinciden en afirmar que en pacientes cirróticos hay mayor síntesis de AFP con
respecto a aquellos que presentan estadios iniciales de la enfermedad. (37,44,49)
Sin embargo, también en estos pacientes es muy amplio el rango en que aparecen
valores alterados de AFP.
En
1998 Bayati y colaboradores hallaron que un nivel de AFP >17.8 ng/ml es
altamente específico para el diagnóstico de cirrosis entre pacientes con
hepatitis crónica C, (44) aunque plantearon que quedaba por establecer si
la elevación de AFP refleja la actividad inflamatoria o la actividad
regenerativa hepática.
Más
tarde, Goldstein encontró que los
pacientes con fibrosis marcada o cirrosis tienen significativamente elevados los
valores séricos de AFP, comparados con pacientes con nula o ligera fibrosis.
Ellos consideran que la elevación de AFP está relacionada con fibrosis marcada
o cirrosis más que con el nivel de
inflamación. Opinan que una marcada fibrosis o cirrosis, las cuales en esencia
son condiciones de extrema alteración en la arquitectura de las láminas de
hepatocitos, y en las interacciones estroma - hepatocito y
hepatocito-hepatocito; pueden crear un ambiente que produce un mayor estímulo
para la producción de AFP. (49)
Asimismo
plantean que el modelo más plausible de producción de AFP, gira alrededor de
interacciones alteradas hepatocito-hepatocito, como resultado de una pérdida de
la arquitectura normal del hepatocito. (49)
Sin
embargo, no siempre en pacientes con una marcada fibrosis o cirrosis hay
presencia de elevados niveles de AFP, a pesar de estar presentes las condiciones
planteadas por Goldstein y colaboradores referentes a la pérdida de la
arquitectura normal del hepatocito.
La
causa de esta elevación no está aún clara. La mayoría de los investigadores
coincide en que este aumento se relaciona con la actividad regenerativa del
hepatocito, (43,48) aunque
para otros aún no está bien establecido si el aumento de la AFP
refleja la actividad inflamatoria hepatocelular, la actividad
regenerativa hepática o está relacionado con la pérdida de la arquitectura
normal del hígado a causa de la fibrosis. (44,49)
Nosotros
consideramos, al igual que otros autores que defienden la hipótesis que
relaciona el aumento de AFP con la regeneración hepática, (43,48)
que más importante que el grado de fibrosis es la actividad regenerativa
presente. La AFP se eleva sustancialmente durante la regeneración hepática. (31)
En todas las situaciones fisiopatológicas donde encontramos aumento de AFP
existe regeneración celular en mayor o menor grado. Tal es el caso del
embarazo, los tumores de origen embrionario, así como las hepatopatías, entre
las que se encuentran las hepatitis agudas o crónicas y la cirrosis hepática.
Las
diferencias en las elevaciones de AFP en los pacientes cirróticos pudieran
estar dadas por la presencia de distintos grados de actividad de la enfermedad
en ellos, es decir, menor o mayor presencia de nódulos regenerativos,
compuestos de láminas de hepatocitos anormales rodeados por bandas de colágeno.
Esto explicaría la escasa elevación de los niveles de AFP por encima de los
valores normales en los pacientes con cirrosis micronodular.
Además
es conocido que pacientes con hepatitis crónica y AFP aumentada, tienen más
cambios regenerativos que pacientes con AFP normal. (31)
Conclusiones
Todo
lo anterior nos hace plantear que, a pesar de que en ocasiones se eleva la AFP
en los pacientes con hepatitis viral crónica, no se ha podido determinar que
sea un buen marcador de daño hepático en este tipo de pacientes, por lo que
ratificamos la necesidad de continuar la búsqueda de otros marcadores serológicos
de daño hepático en la hepatitis viral crónica.
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Datos
de la autora:
-Dra.
Zulema Adorna Carmenate. Especialista de primer grado en Fisiología Normal y
Patológica. Profesora Asistente.
Instituto
de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”
Instituto
Superior de Ciencias Médicas de La Habana.
Calle
146 # 3102, Cubanacán, Playa, La Habana 16, Cuba.
Teléfono
2084877 extensión 264.
zadorna@giron.sld.cu.