Las drogas adictivas actúan sustituyendo a los neurotransmisores naturales en la activación de los circuitos de premio o recompensa,  ya sea imitando sus efectos, o antagonizándolos, o aumentando la disponibilidad del neurotransmisor. 

Una misma droga puede tener varios mecanismos de acción, y actuar al mismo tiempo sobre más de un circuito nervioso. Pero sea cual sea la droga que se consuma y el mecanismo por el cual actúa, el evento final es un aumento en la biodisponibilidad de la dopamina sináptica en los terminales nerviosos mesolimbocorticales. A largo plazo, el consumo de drogas provoca cambios adaptativos que implican alteraciones a nivel de conexiones sinápticas, de la neurotransmisión y de componentes moleculares.

Teniendo en cuenta estos aspectos, el arsenal farmacológico para el tratamiento de la drogodependencia, dirige su actuación hacia los sitios de acción de las propias drogas adictivas.

Palabras clave: Droga. Adicción. Substancia psicoactiva. Vías de recompensa. Dopamina. Dependencia. Abstinencia. Tolerancia. Sensibilización.

Introducción

Una droga es un fármaco que actúa en el cerebro alterando el humor, los procesos del pensamiento y la conducta, y se considera adictiva cuando se administra sin prescripción médica, de forma compulsiva, repetida y autodestructivamente.¹

La adicción a las drogas es básicamente un grave problema de salud pública, si bien es innegable su asociación con las conductas delictivas y moralmente reprensibles.

Desde el año 1967 la OMS aconsejó sustituir el termino de adicción por los de farmacodependencia o drogodependencia, al considerar  el primero peyorativo (la palabra adicto se vincula a las clases sociales bajas, a indigentes y a sujetos con baja catadura moral, lo cual no siempre es cierto ), e inespecífico, pues en los últimos años se ha constatado la existencia de determinadas conductas que pueden producir dependencia sin mediación de substancias químicas (juego patológico, compras compulsivas, ejercicio físico continuado y extenuante, búsqueda patológica de sensaciones extremas), lo que ha conducido a diferenciar los conceptos de "dependencia química" y "dependencia conductual" en el contexto de las conductas adictivas.²

No obstante el término adicción tiene una marcada aceptación por parte de los tribunales de justicia y las agencias gubernamentales y repercute en la opinión pública en general. El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV, 1994) introduce entre sus 16 clases diagnósticas principales a los denominados “Trastornos relacionados con substancias”, considerándose substancia a una droga de abuso, a un medicamento o a un tóxico. A su vez, los “Trastornos relacionados con substancias” comprenden:

·     Trastornos por consumo de substancia (abuso y dependencia)

·     Trastornos inducidos por substancias (intoxicación, abstinencias, delirios, amnesias, psicosis, trastornos del estado de ánimo, ansiedad, disfunciones sexuales, y alteraciones del ritmo sueño/vigilia).

Nuestro trabajo se centra en los trastornos por consumos de substancias.³

Según el Manual DSM-IV, la dependencia se define como un patrón desadaptativo de consumo de la substancia que conlleva un deterioro o malestar clínicamente significativos, expresado por tres (ó más) de las condiciones siguientes en algún momento de un período continuado de 12 meses.

1)     Tolerancia, definida por:

a)      necesidad de cantidades marcadamente crecientes de la substancia para conseguir el efecto deseado, o

b)      el efecto de las mismas cantidades de la substancia disminuye claramente con su uso continuado

2)      Abstinencia, definida por:

a)      el síndrome de abstinencia característico de la substancia, o

b)      se recurre a la misma substancia (o a una muy similar), para evitar o aliviar los síntomas de abstinencia.

3)      La substancia es consumida con frecuencia en cantidades mayores o durante períodos más largos de lo inicialmente pretendido.

4)      Existe un deseo persistente o esfuerzos infructuosos para controlar o interrumpir el consumo de la substancia.

5)      Se emplea mucho tiempo en actividades relacionadas con la obtención de la substancia, en el consumo de la substancia o en la recuperación de los efectos por ella producidos.

6)      Se reducen las actividades sociales, laborales o recreativas a expensas del consumo

7)      Se continúa consumiendo la substancia a pesar de tener conciencia de los problemas físicos o psíquicos recidivantes o persistentes³

El consumo de substancias no es un fenómeno exclusivo de los tiempos modernos, sino que ha sido una práctica habitual a lo largo de la historia de la humanidad, evolucionando desde un marco médico-religioso inicial, al consumo patológico y abarcando una amplia gama de substancias naturales y de síntesis distribuidas en las diferentes sociedades de acuerdo a preferencias culturales, a tradiciones y a intereses sociales, políticos y económicos.

¿Cuáles son las drogas adictivas y cómo se clasifican?

De acuerdo a sus efectos sobre el SNC pudieran clasificarse en 2 grandes grupos:

1. Depresores (alcohol, hipnóticos y sedantes, opiáceos)

2. Estimulantes (cocaína, anfetaminas, alucinógenos, nicotina, cafeína, cannabis).

De acuerdo a las legislaciones que rigen su consumo se clasifican en legales (alcohol, cafeína, nicotina, marihuana en algunos países), e ilegales, el resto.

Otros prefieren dividirlas en blandas y duras, considerando blandas a las drogas legales, y duras a las ilegales. A las drogas blandas también se les conoce como drogas porteras, es decir, aquellas drogas cuyo consumo favorece o propicia el consumo de otras con graves connotaciones físicas y psicológicas.

Avram Goldstein, un farmacólogo norteamericano que ha dedicado más de treinta años al estudio de las drogas adictivas, las clasifica en siete familias¹:

1. Nicotina

2. Alcohol y drogas relacionadas (barbitúricos, benzodiazepinas, pegamentos, pinturas, gases anestésicos etc.)

3. Opiáceos: morfina, codeína, heroína.

4. Cocaína y anfetaminas.

5. Cannabis

6. Alucinógenos.

A la fisiopatología de la conducta adictiva, están indisolublemente ligados los conceptos de Tolerancia (Adaptación biológica a una droga que obliga a la ingestión de dosis cada vez mayores para conseguir el mismo efecto), Síndrome de abstinencia (Trastornos mentales y/o físicos derivados de la suspensión o disminución abrupta del consumo de una droga) y Sensibilización (Incremento en el efecto de una droga ante consumos intermitentes).

¿Por qué las personas consumen drogas?

En la etiología del abuso de substancias psicoactivas intervienen factores de diversa índole, dentro de los que sobresale con gran fuerza en los últimos años la influencia genética, relacionándose las alteraciones en el gen para el receptor D2 de dopamina (específicamente el alelo A1) con estas conductas.⁴

Otros factores a tener en cuenta son⁵:

•         Factores psicológicos:  

Ø    Distorsión cognitiva

Ø    Déficit en el control de impulsos

Ø    Inestabilidad afectiva

Ø    Nivel de ansiedad

•         Factores sociales:

Ø    Circunstancias familiares y ambientales

Ø    Presión de grupo

¿Cómo actúan las drogas adictivas en el cerebro?

Blancos moleculares de la recompensa

Básicamente, estas substancias actúan  sustituyendo a los neurotransmisores naturales en la activación de los circuitos de premio o recompensa,  vías dopaminérgicas que nacen en el área tegmental ventral y se conectan con el núcleo accumbens, con la corteza límbica, el pálido ventral y la corteza prefrontal, constituyendo el haz prosencefálico medial. ^{1, 3, 4, 5, 6}

Estos circuitos refuerzan las conductas útiles y extinguen las dañinas, y son activados por un conjunto de impulsos relacionados con el placer, el dolor, la satisfacción emocional y sexual, el hambre, la sed y la saciedad.

Podemos hacer una diferenciación entre  los reforzadores naturales, (los antes mencionados), y los reforzadores artificiales, las drogas adictivas. Para los primeros, el organismo tiene una especie de freno, de inhibición, son los sistemas adaptativos que impiden que la satisfacción se mantenga en un nivel extremo aunque la estimulación continúe o aumente. En cambio, las drogas adictivas sobrepasan estos sistemas adaptativos de procesamiento de la información y actúan directamente estimulando los mecanismos cerebrales filogenéticos que controlan la emoción y el comportamiento. Al activar directamente los mecanismos centrales de reforzamiento, las drogas saturan los receptores o los sistemas de transducción en un grado difícilmente alcanzable por los reforzadores naturales. El resultado es una satisfacción intensa que puede llegar a desplazar el interés por los placeres biológicos ^{1, 4.}

Al interactuar con los circuitos de recompensa, las drogas adictivas pueden actuar de tres formas: o imitan el efecto de cualquier neurotransmisor que normalmente activa ese receptor (acción agonista), o impiden que ese neurotransmisor actúe interfiriendo su unión con el receptor (acción antagonista), o aumentan la disponibilidad del neurotransmisor (inhiben su recaptación). De ahí que sea la especificidad de los receptores, lo que determine las diferencias  de efectos entre una droga y otra. (Ver Tabla) ^{1, 3, 4, 5, 6.}

Como se muestra en la tabla, una misma droga puede tener varios mecanismos de acción, así el alcohol, se comporta como un agonista gabaérgico y opiodérgico para receptores μ, y como un antagonista glutamatérgico.

Pero sea cual sea la droga que se consuma y el mecanismo por el cual actúa, el evento final es un aumento en la biodisponibilidad de la dopamina sináptica en los terminales nerviosos mesolimbocorticales, produciéndose o no un incremento paralelo de la actividad neurofisiológica de las neuronas dopaminérgicas en estas vías.

¿Es entonces la dopamina la responsable de producir placer?

Los datos disponibles hasta el momento sugieren que la dopamina está implicada en las sensaciones conscientes de placer,  atribuyéndosele, además, un papel importante en los procesos no conscientes de aprendizaje y atención. Supuestamente, la dopamina atraería la función cerebral hacia los eventos externos sorprendentes o significativos, y contribuiría al aprendizaje de respuestas conductuales y a la repetición de éstas. ^{5, 6, 7}

¿Qué ocurre a largo plazo con el consumo de drogas?

Si bien el consumo agudo de drogas adictivas induce la activación de diversos centros nerviosos, entre los que destacan las vías mesolímbica y mesocortical, los núcleos del rafe y la amígdala, con un aumento de la expresión de proteínas c-Fos y de dopamina y  serotonina en dichas áreas; el consumo crónico de drogas supone una serie de cambios adaptativos que implican alteraciones a nivel de:

1.      Conexiones sinápticas,

2.      Neurotransmisión

3.      Componentes moleculares como:

·        Receptores: En los que ocurren fenómenos de desensibilización e internalización (excepto para los opiáceos)

·        Segundos mensajeros como:

q        AMPc: sin aumento en el núcleo accumbens o la amígdala

q       Adenilciclasa: que se regula al alza de forma transitoria con un aumento en los niveles de proteinoquinasa A

·      Factores de transcripción CREB, Fra1, Fra2 y delta-Fosb: Estos mediadores participan en la activación de genes nucleares, que intervienen en la remodelación sináptica, induciendo la formación de nuevos contactos sinápticos y gap junctions.

Se ha comprobado, además, un incremento de la actividad de glutamato en el área tegmental ventral, que, a su vez, sensibiliza los receptores D1 de dopamina y origina una respuesta aumentada de las neuronas dopaminérgicas de esta región. De ello se deduce que el glutamato da lugar a fenómenos de neuroplasticidad que ocasionan la sensibilización, quizás también a partir de la liberación de  factores neurotróficos liberados en el área tegmental ventral y que participan en los cambios sinápticos permanentes.^{4, 5, 6, 7, 8, 9}

En resumen, el uso crónico de drogas conduce a la perturbación de mecanismos homeostáticos que obligan al individuo a consumirlas de forma regular. Según el modelo de "disregulación homeostática del hedonismo" propuesto por Koob & Le Moal la adicción se expresa como una disregulación en espiral de los sistemas de recompensa cerebrales que se incrementa de forma progresiva y culmina en el uso compulsivo de la droga y en una pérdida del control sobre su ingesta. ^{4, 10}

¿En qué se fundamenta  el uso de fármacos en el tratamiento de la drogodependencia?

El arsenal farmacológico para el tratamiento de la drogodependencia, dirige su actuación hacia los sitios de acción de las propias drogas adictivas, empleando fármacos agonistas como la nicotina o la metadona, antagonistas como la naltrexona, fármacos anticonsumo como el acamprosato y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,  o reforzadores negativos como el disulfiram.³

Si se admite que el empleo crónico de substancias provoca cambios de larga duración en el SNC, la farmacoterapia debería estar orientada a revertir o minimizar estos cambios y basarse en modelos de tratamientos de enfermedades crónicas, cuyo primer paso sería la desintoxicación. ^{3, 4}

En el caso de la adicción a la nicotina, se ha ensayado el empleo de parches dérmicos, goma de mascar y aerosoles nasales de nicotina. Así mismo, la combinación de nicotina (agonista) y mecamilamina (antagonista), se ha utilizado para prevenir las recaídas. Más recientemente, el fármaco antidepresivo bupropión, ha sido empleado para reducir el “craving” (deseo de consumir una droga) por la nicotina, ofreciendo una terapia ventajosa si se asocia con parches de nicotina, pues se sumarían una reducción de la severidad a los síntomas de retirada y una atenuación del deseo de consumir la droga. ^{11, 12}

En la dependencia al alcohol, el uso de benzodiazepinas ha suprimido el síndrome de retirada alcohólica. También el disulfiram, un fármaco cuyo metabolito provoca la acumulación de acetaldehído y genera una serie de síntomas como calor y rubor facial, náuseas, vómitos, sudoración, vértigo, e hipotensión, entre otros; contribuye al abandono de la ingesta de etanol, pero generalmente constituye una medicación rechazada por el paciente. El acamprosato, un fármaco que reduce la excitabilidad neuronal asociada al uso crónico de alcohol por alteraciones en la expresión genética de receptores de aminoácidos excitatorios, incrementa el período de abstinencia en alcohólicos y acorta el período de recurrencias en aquellos que vuelven a consumir. Por otra parte, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como la fluoxetina, han mostrado ser útiles en incrementar el número de días de abstinencia, disminuir el consumo de alcohol y el deseo de consumo tanto en sujetos deprimidos como en los que no lo están.  ^{4, 13}

En el caso de los opiáceos como la morfina o la heroína, la sustitución por otro opiáceo de larga acción como la metadona o el 1-α acetilmetadol (LAAM) han permitido preparar el ingreso de los pacientes a un programa de rehabilitación; en estos casos también han sido útiles fármacos como la clonidina, que reducen la actividad noradrenérgica central o agonistas/antagonistas opioides como la buprenorfina (agonista μ y antagonista κ). En el caso de “adictos” desintoxicados con un alto grado de motivación para permanecer libres de drogas se ha empleado la naltrexona, un antagonista opioide puro, en forma de preparados inyectables de liberación lenta. ^{3, 4}

Para la desintoxicación por uso de estimulantes tipo cocaína o anfetamina no ha sido necesario el uso de una medicación específica.³

Conclusiones

La dependencia a sustancias psicoactivas constituye sin dudas una enfermedad crónica que implica cambios adaptativos en el cerebro de las personas adictas, fundamentalmente a nivel de las vías dopaminérgicas, que constituyen los llamados circuitos de recompensa, y de las vías noradrenérgicas.

El uso de fármacos para tratar estos trastornos se basa en el agonismo o antagonismo de los receptores implicados en la a veces ininteligible cascada de eventos que ocasiona y a la vez desencadena el abuso de drogas. Faltan aún por dilucidar detalles fisiológicos, bioquímicos y sobre todo genéticos que contribuirán en un futuro a establecer un tratamiento eficaz en el control y erradicación de esta enfermedad. La terapéutica actual se propone reinsertar al paciente adicto en la sociedad y minimizar en lo posible los daños físicos y psicológicos derivados del consumo de drogas.

 Tabla - Mecanismo de acción general de las drogas adictivas

Bibliografía

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4.      Drogodependencia. Psicofarmacología on line (en línea) 1999 (Fecha de acceso 11 de enero 2004). URL disponible en:  http://www.psicofarmacologia.bizland.com/drogas.html

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7.      De Felipe, Carmen. El gen del placer. Nuevos sustratos neurobiológicos en la adicción a drogas opiáceas. Boletín SECF Julio, 2000; 2: 1-2                                                                    

8.      Pineda-Ortiz J, Torrecilla-Sesma M. Mecanismos neurobiológicos de la adicción a drogas. Trast Adict 1999. 1 (1): 13 – 21

9.      Hyman SE, Malenka RC.  Addiction and the brain: the neurobiology of compulsion and its persistence. Nat Rev Neurosci 2001 Oct;2(10):695-703            

10.  Koob GF, LeMoal M. Drug abuse. Hedonic homeostatic dysregulation. Science, 278, 52-58, 1997

11.  Nuevos datos sobre el tratamiento farmacológico del tabaquismo. Fonendo (en línea) 2000. (fecha de acceso 23 de diciembre 2003) URL disponible en: http://www.fonendo.com/índices/5 /000001.shtml

12.  Manejo integrado de la adicción a la nicotina. Salud Pública de México septiembre-octubre 2000; l42 (5): 1-3

13.     Alquatari M, Littleton J. The anticraving drug acamprosate inhibits calcium channel antagonist binding to membranes from the rat cerebral cortex. Alcohol and alcoholism 1995; 30 (4): Abs:551

Autores:

Dra. Nuvia Pérez Cruz

Especialista de primer grado en Farmacología

Profesora instructora

Facultad “Dr. Salvador Allende”

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Dr. Eduardo J. Fernández Manchón

Especialista de primer grado en Farmacología

Profesor asistente

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Dra. María del Carmen Martínez Torres

Especialista de primer grado en Farmacología

Profesora asistente

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