La Enfermedad de Alzheimer (EA), se encuentra entre  las seis afecciones incluidas por la Organización Mundial de la Salud, como un serio y creciente problema en el orden médico, económico, social y fundamentalmente humano en relación con la Salud Mental.

En la actualidad aún no se puede hablar de tratamiento etiopatogénico de la EA, pues si bien se conocen varios de sus determinantes, en su etiología intervienen múltiples factores genéticos, una disfunción colinérgica y de otros neurotransmisores, trastornos neuroinmunes y tróficos, etc., desconociéndose a ciencia cierta la causa o causas primarias de su origen y cómo interaccionan. No obstante, múltiples fármacos de diversos géneros se han ensayado y estudiado con el fin de detener y/o prevenir el progreso de esta terrible enfermedad. Los tratamientos sintomáticos actuales son aquellos que están dirigidos a mejorar el deterioro cognitivo y la funcionalidad global del paciente, compensando o sustituyendo situaciones deficitarias, así como los trastornos de tipo psiquiátrico que aparecen de forma gradual.

Nuestro trabajo propone un enfoque etiopatogénico del tratamiento anti- Alzheimer, resaltando, además, las principales características clínicas de esta enfermedad y las evidencias científicas más recientes referidas a la eficacia y la seguridad de los fármacos más utilizados en su tratamiento.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer se encuentra entre  las seis afecciones incluidas por la Organización Mundial de la Salud, como un serio y creciente problema en el orden médico, económico, social y fundamentalmente humano en relación con la salud mental.

Se calculan a nivel mundial 18 a 22 millones de personas que sufren la enfermedad de Alzheimer o una demencia relacionada, cifra que alcanzará los 34 millones en el año 2020.¹

Para hacer una correcta definición etiológica de la enfermedad de Alzheimer, tendríamos que hablar de una abiotrofia crónica cerebral de largo tiempo de evolución y origen multicausal, en la que juegan un papel fundamental factores hereditarios y ambientales, aún escasamente caracterizados, siendo el envejecimiento un factor determinante. Las zonas más afectadas por esta enfermedad, donde hay una pérdida de neuronas y sinapsis, incluyen corteza cerebral, hipocampo, estructuras subcorticales (ganglio basal de Meynert), locus ceruleus y núcleo dorsal del rafe.²

Fue descrita por primera vez en 1901 por el Dr. Alois Alzheimer, jefe clínico del Asilo para Dementes y Epilépticos de Frankfurt am Main, al evaluar a la paciente Auguste D, quien presentaba trastornos del lenguaje y desorientación. Seis años después el propio Dr. Alzheimer al estudiar el cerebro de la enferma, presentó su observación anatomoclínica con la descripción de placas seniles, ovillos neurofibrilares y cambios arterioescleróticos cerebrales. El trabajo se publicó al año siguiente con el título "Una enfermedad grave característica de la corteza cerebral". Auguste D fue la primera enferma a la cual se diagnosticó la enfermedad que se conoce con el nombre del médico que la atendió.³

Los síntomas de la enfermedad de Alzheimer comienzan por lo general después de los 60 años, predomina el sexo femenino y hay una supervivencia tras el diagnóstico entre 3 y 5 años. Otros datos epidemiológicos arrojan:

·         Constituye la causa más importante de demencia después de los 65 años,

·         Prevalencia del 3% entre 65-75 años y del 47 % en > 65 años.

·         Incidencia entre 1-3 %, incluso 4 % después de  los 85 años

·         Historia familiar de primer grado entre 23 %-48  %

Esta enfermedad, con importantes consecuencias económicas, es la tercera enfermedad más cara en los EEUU, con un costo anual de aproximadamente $100 billones. Además, $33 billones de pérdida productiva y otros costos empresariales. 3/4  de los pacientes son admitidos en cuidados de residencia dentro de los 5 años del diagnóstico.¹

Por cada enfermo, existen dos familiares afectados por los  cuidados que requieren estos pacientes. Comparados con controles no cuidadores  de igual edad, género, raza y estado marital; los cuidadores de personas con EA o desordenes relacionados requieren:

–         46% más de visitas al especialista

–         71% más de medicamentos prescritos

–         Mayor presión diastólica

–         Estado de hipercoagulabilidad

–         Mayor norepinefrina plasmática

Desde el punto de vista clínico se define la enfermedad de Alzheimer como un desorden progresivo y degenerativo del SNC, caracterizado por deterioro en la memoria, con una o más alteraciones cognitivas adicionales, y un declinar gradual en tres áreas importantes:^1,4

–         Actividades de la vida diaria (AVD)

–         Conducta y personalidad

–         Cognición

De acuerdo a la edad de inicio existen 2 formas clínicas fundamentales:

·         Forma presenil o temprana: En menores de 65 años con agregación familiar, ocupan del 5 al 10 % de todos los casos.

·          Senil o tardía: En mayores de 65 años, de            patrón esporádico, ocupan el 90-95 % de los casos.

En las formas familiares tempranas se han encontrado alteraciones genéticas a nivel de:

• Gen de la proteína precursora de amiloide (cromosoma 21).

• Gen de la presenilina 1 (PS 1) en el cromosoma 14 (locus 14 q 24.3)

• Gen de la presenilina 2 (PS 2 ) en el cromosoma 1.

• Alelo E 4 de la APOE en el cromosoma 19.

Y en las formas familiares tardías se han encontrado alteraciones a nivel del cromosoma 12. ^1,4

Se citan numerosos factores de riego para esta enfermedad, clasificados en: establecidos, probables y posibles:

Establecidos:

Ø       Edad / envejecimiento

Ø       Genéticos:

v     Incidencia familiar (Historia familiar de demencia)

v     Anomalías genéticas precisas:

•        Mutaciones genéticas en cromosomas (1- PS 2; 14-PS 1; 21 ; mutación en proteína precursora de amiloide (APP)

•        Alelo APOE 4 (Cromosoma 19)

v     Asociación con síndrome de Down

Probables:

Ø         Trauma craneal

Ø         Bajo nivel educativo

Ø         Sexo femenino

Ø         Factores de riesgo vascular

Ø         No uso de AINES ni estrógenos

Ø         Déficit de nutrientes antioxidantes

Ø         Depresión

Ø         Pobre red social

Posibles (controvertidos)

Ø         Herencia vía materna.

Ø         Cerebro y cabeza de tamaño reducidos.

Ø         Asociación con otras enfermedades.

Ø         Poca inteligencia y pobre capacidad lingüística.

Ø         AP de convulsiones.

Ø         Mano dominante.

Ø         Exposición a: zinc, aluminio, plomo.

Ø         Prolapso válvula mitral y cirugía cardiaca.

Ø         Consumo de soya.

Ø         Niveles de folatos

Ø         Siesta

Ø         Alteraciones del olfato

También se citan factores protectores, entre los que tenemos:

•          La presencia del gen para APOE e2

•          Uso de antioxidantes

•          Alto nivel educativo

^•           Hábito alcohólico moderado

^•           Dieta rica en vegetales y pescado^1,4

Etiopatogenia y Tratamiento

En la etiología de la enfermedad de Alzheimer intervienen múltiples factores: genéticos, una disfunción colinérgica y glutamatérgica, trastornos neuroinmunes y tróficos, stress oxidativo, acumulo de proteína β amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau, acumulo del aminoácido homocisteína etc., desconociéndose a ciencia cierta la causa o causas primarias de su origen.

En este punto de la cuestión hoy no podemos hablar de tratamientos preventivos, ya que las primeras estrategias dirigidas a la movilización de los depósitos de β amiloide con inmunoterapia no han sido exitosas, pero no se ha cerrado la puerta a esta vía. Los tratamientos sintomáticos actuales son aquellos que están dirigidos a mejorar el deterioro cognitivo y la funcionalidad global del paciente, compensando o sustituyendo situaciones deficitarias, así como los trastornos de tipo psiquiátrico que aparecen de forma gradual. ^1,2,6

Para corregir el déficit de acetilcolina invocado en la etiopatogenia de esta enfermedad, uno de los primeros grupos de medicamentos utilizados fueron los zootropos como el piracetam, anitracetam, oxitracetam. Estos fármacos son derivados del GABA que tienen efecto protector sobre el metabolismo oxidativo en el SNC y actúan sobre la transmisión colinérgica incrementando la disponibilidad de acetilcolina. Han mostrado cierto efecto cognitivo y conductual cuya utilidad clínica está por demostrar. Recientes EC con estos fármacos han sido interrumpidos por no encontrarse eficacia.^7,8

Con el mismo fin, y en el supuesto de que los trastornos memoria de los enfermos de Alzheimer deben asociarse también con una degeneración de estas mismas vías colinérgicas, se utilizan los agonistas colinérgicos, de forma similar al tratamiento con L-dopa en la enfermedad de Parkinson. Estudios experimentales en modelos animales y en seres humanos han mostrado que los agonistas muscarínicos M₁selectivos pueden mejorar la función cognitiva (p. ej., la xanomelina, la oxotremorina, la milamelina, la arecolina). La citicolina ha mostrado que mejora la función cognitiva en los individuos sanos, en la EA y en la enfermedad cerebrovascular. Sin embargo, los datos actuales se limitan a estudios breves y parece ser que este compuesto tiene una mejor eficacia en la enfermedad cerebrovascular que en la EA^7,8

Como el déficit de acetil colina en estos pacientes se debe sobre todo a un exceso en la actividad de la acetilcolinesterasa, enzima que degrada al neurotransmisor, se han ensayado terapias a base de inhibidores de la acetil colinesterasa (IAChEs): fisostigmina, tacrina, venalcrina, metrifonato, galantamina, donepezilo, y rivastigmina. Estos fármacos pueden mejorar la memoria y disminuir la velocidad del deterioro cognitivo. Con su uso se reporta mejoría en el desempeño en las actividades de la vida diaria. Su eficacia está dada por la estabilización relativa de las capacidades mentales y son útiles en estadios leves y moderados de la enfermedad. Por su gran toxicidad hepática la tacrina está prácticamente en desuso. De ellos, los más utilizados en la actualidad son donepezilo, galantamina y rivastigmina, que exciben un perfil de efectos adversos mucho menor, aunque también dirigido al sistema digestivo y características farmacocinéticas que hacen más cómoda su administración. Los IAChEs proveen de beneficios más allá del rendimiento cognitivo, mejorando la conducta y el rendimiento funcional. ^7,8

CARACTERÍSTICAS DE LOS IAChEs MÁS UTILIZADOS ^8,9

Memantina

Pero la acetil colina no es el único neurotransmisor afectado en la enfermedad de Alzheimer, se sabe que una noxa puede activar los canales operados por receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que ocasiona una afluencia excesiva de calcio dentro de las células y conduce al daño neuronal. Esto acarrea una liberación de glutamato (activador de los receptores de NMDA) y el ciclo continúa causando un mayor daño neuronal, que es irreversible. Como se considera que los depósitos de amiloide pueden activar el receptor de NMDA, se ha propuesto que los bloqueadores de los receptores de NMDA pueden evitar la muerte de las células neuronales en la EA. Con ese fin se usa la Memantina, bloqueador no competitivo de los receptores de NMDA y modulador del sistema glutamatérgico.¹⁰

Estudios de fase III realizados con memantina demuestran que este fármaco tiene un beneficio claro y significativo en enfermos con Alzheimer y demencia vascular en fase moderadamente grave a grave en campos cognitivos, funcionales y globales. Además alarga el tiempo de supervivencia, retarda el ingreso en institución sociosanitaria, y reduce el deterioro clínico en el Alzheimer moderado a severo. ¹⁰

Sin embargo estudios recientes demuestran que la memantina tiene una eficacia marginal en las fases avanzadas. Los datos disponibles a partir de un número reducido de pacientes sugieren que produce sólo una pequeña disminución de la tasa de deterioro en las escalas globales, cognitivas y funcionales, y no se sabe si esto se traduce en cambios importantes de la calidad de vida ni qué resultados produce a más largo plazo. ^11,12

En las formas moderadas de la enfermedad de Alzheimer, en ausencia de ensayos clínicos comparativos, no se ha demostrado que la memantina sea más eficaz que los anticolinesterásicos, los cuales dan lugar a mejorías cognitivas modestas a cambio de efectos adversos gastrointestinales frecuentes. No obstante, la memantina podría ser una alternativa en pacientes que no toleran estos fármacos, porque su perfil de efectos adversos es diferente. Aunque en las formas graves de la enfermedad no se dispone de un tratamiento eficaz, con los datos disponibles no podemos considerar que la memantina cubra un vacío terapéutico ni que los resultados de los estudios sean esperanzadores a corto plazo. ^11,12

Terapias antiamiloideas

Teniendo en cuenta que el acumulo de la proteína β amiloide es uno de los hallazgos fundamentales encontrado en los cerebros de pacientes fallecidos por Alzheimer, se han propuesto y ensayado múltiples terapias cuyo fin es evitar este fenómeno, bien sea inhibiendo a las enzimas que participan en su síntesis, o promoviendo su degradación y excreción. Entre estas terapias tenemos:

·         El rojo Congo, la Rifampicina y la iododeoxirrubicina que rompen el agregado de amiloide ß

·         Se están realizando ensayos clínicos con una pequeña molécula sulfonada “Alzhemed”(NC-758) que interfiere en la unión  de los glicosaminoglicanos con la amiloide ß

·         Se ha ensayado con éxito en pacientes con amiloidosis sistémica el uso de pequeñas moléculas (derivados diméricos de la prolina, como el isómero D del captopril) que disocian la proteína sérica amiloide (SAP) que se une a los depósitos amiloideos de una manera calcio dependiente ^{13, 14}

Otros fármacos

Clioquinol

Viejo antibiótico utilizado en el tratamiento de la diarrea del viajero y que cayó en desuso por su capacidad de provocar neuropatía mieloóptica (debida al déficit de vit B12 que provoca), ha sido retomado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, basándose en su capacidad para eliminar los iones de cinc y cobre de las placas amiloideas, lo que hace soluble el amiloide ß y permite que sea eliminado del cerebro de los enfermos de Alzheimer, sea transportado a la sangre y finalmente eliminado por el hígado y el riñón .¹⁴

Vitaminas

Debido a las propiedades antioxidantes de las vitaminas y teniendo en cuenta que el stress oxidativo es uno de los factores que se invoca en la etiología de la enfermedad de Alzheimer, se ha promovido el uso de vitaminas para la prevención y la detención de la progresión de esta enfermedad. Estudios controlados han demostrado que 10 mg/d de selegilina o 2000 UI de vitamina E retrasan en forma significativa el deterioro funcional, la institucionalización, y la muerte en alrededor de 7 u 8 meses durante un período de dos años.

Pero, ¿son realmente útiles las vitaminas en la prevención de la enfermedad de Alzheimer? Los datos publicados en febrero de 2003 por investigadores de la Columbia University de Nueva York, sobre una población del norte de Manhattan constituida por 1422 indivíduos, afirman que ni la alimentación rica en carotenos y en vitaminas C y E ni la toma suplementaria de estas vitaminas reducen el riesgo de aparición de enfermedad de Alzheimer¹⁶

Estrógenos

Los estrógenos promueven in vitro el desarrollo neuronal colinérgico y facilitan el metabolismo de la proteína precursora del amiloide por la vía no amiloidógena, que evita la formación del amiloide-ß.

Según los resultados de una rama del estudio WHI, publicado en la revista JAMA en los números del 28 de mayo y 4 de junio/2004, contra todo pronóstico, frente a estudios preclínicos y epidemiológicos a favor, los estrógenos no solo no previnieron la aparición de demencia sino que, tristemente, aumentaron el riesgo de padecerla. Y también aumentaron el

riesgo de padecer ictus isquémico y hemorrágico.¹⁷

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Su uso en el Alzheimer se basa en el hecho de que la progresión de la EA viene acompañada de inflamación de los astrocitos y la microglía asociada a las placas  neuríticas y a la degeneración neurofibrilar.

Según resultados  publicados recientemente en la revista JAMA , (4 junio, páginas 2819 y 2865) los AINES tampoco retrasan la progresión de la enfermedad de Alzheimer, ni los inhibidores inespecíficos de ciclooxigenasa (COX) 1 y 2, como es el naproxeno, ni los inhibidores específicos de COX 2, tal como el rofecoxib ¹⁷

ESTATINAS

Los niveles de colesterol pueden regular el procesamiento de la APP y la generación de Aβ. La dieta rica en colesterol aumenta la producción de placas amiloideas. Los pacientes con alzheimer tienen un perfil lipídico similar a los pacientes con ateroscleosis, es decir: LDL y colesterol total aumentados y HDL disminuido.

Desde el año 2000 vienen apareciendo publicaciones, que señalan que las estatinas protegen frente a la enfermedad de Alzheimer. La reducción de riesgo que se alcanzaba con lovastatina y pravastatina llegaba al 73%. Estos resultados fueron corroborados más tarde por otros estudios. Se comprobó también que la simvastatina, al cabo de 26 semanas de tratamiento, reduce la concentración de Aβ en líquido cefalorraquídeo de enfermos con Alzheimer en fase ligera.^18,19,20

OTRAS ESTRATEGIAS

·        Anticaspasas: La minociclina es una tetraciclina de segunda generación que tiene notables propiedades neuroprotectoras. Inhibe la producción de óxido nítrico a partir de la óxido nítrico sintasa, inhibe la caspasa 1 (proteasa responsable de la apoptosis) y la microgliosis reactiva. Se están diseñando ensayos clínicos en pacientes con Alzheimer. ²¹

^·          Cannabinoides: el sistema cannabinoide endógeno proporciona protección frente a procesos de excitotoxicidad aguda en neuronas del SNC.²²

·        Insulina: En el Alzheimer puede existir una resistencia a la insulina cerebral, la insulina eleva la secreción de APP α soluble y reduce la acumulación de Aβ intraneuronal 105. Más aún, la insulina y el Aβ comparten un sistema común de degradación y disposición, con la posibilidad de que exista una interferencia recíproca.²³

·        Anticálcicos: Como la afluencia de calcio es un paso crítico para que se produzca daño neuronal, se ha propuesto que los bloqueadores de los canales de calcio pueden resultar útiles en el tratamiento de la EA. Estudios en pequeña escala han hallado que la nimodipina puede mejorar la función cognitiva en la EA y que tiene eficacia limitada en la demencia vascular²⁴

^·          Litio: El litio puede reducir la producción de proteína amiloide en cultivos celulares y en el cerebro de un modelo de ratón que desarrolla una forma hereditaria de la enfermedad neurológica. Actúa sobre una enzima llamada glicogeno sintasa cinasa–3 o GSK-3, implicada en la producción de las placas de amiloide que se acumulan en el cerebro de los enfermos de Alzheimer. Además incrementa (un 3% de media) el volumen de materia gris del cerebro e interrumpe la modificación de la tau. ²⁵

CONCLUSIONES

•          Tanto las Guías de Práctica Clínica de la Academia Americana de Neurología como del Centro de Excelencia del Reino Unido sugieren el uso de AChEI como tratamiento estándar de la enfermedad de Alzheimer

•          Hay buena evidencia de que los AChEI y la memantina son modestamente efectivos en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.

•          Los AChEI son efectivos en cualquier etapa de la enfermedad, mientras que la memantina, sola o en combinación con AChEI es efectiva en los últimos estadios de la enfermedad

•          No hay evidencia que sugiera la superioridad de un AChEI sobre otro.²⁶

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Autores:

Dra. Nuvia Pérez Cruz

Especialista de primer grado en Farmacología

Profesora asistente

Facultad “Dr. Salvador Allende”

e-mail: antares@infomed.sld.cu

Dr. Juan Antonio Samper Noa

Especialista de primer grado en Medicina Interna

Master en Geriatría y Gerontología

Profesor asistente

Facultad “Finlay-Albarrán”

e-mail: juan.samper@infomed.sld.cu

Dr. Eduardo J. Fernández Manchón

Especialista de primer grado en Farmacología

Profesor asistente

Facultad “Dr. Salvador Allende”

e-mail: eddy@infomed.sld.cu