En el tratamiento de las enfermedades infecciosas lo ideal es usar un solo fármaco antimicrobiano siempre que sea posible. De hecho, salvo contadas excepciones en pacientes muy graves, las combinaciones de antimicrobianos no son más eficaces que la monoterapia. Puesto que es un tema que requiere de mucha atención, nos propusimos hacer una revisión bibliográfica que nos permitiese profundizar y ampliar nuestros conocimientos sobre  la combinación de fármacos antimicrobianos: beneficios, desventajas, y situaciones clínicas concretas en las que está justificado su uso.

COMBINACIÓN DE ANTIMICROBIANOS: 

Cuando 2 agentes antimicrobianos (AM) actúan simultáneamente sobre una población bacteriana homogénea, el efecto resultante de la combinación puede ser (1):  Ø       Indiferencia: Si la acción combinada de ambos fármacos no es más potente que la del agente más efectivo de la combinación, si se empleara solo.

        E A+ B  =   EA 

Ø       Antagonismo: Si la acción combinada de ambos fármacos presenta una potencia menor que la del agente más efectivo  de la combinación, si se empleara solo. 

      E A+ B  <   EA 

Ø       Sinergismo de suma o de adición: Si la acción combinada es equivalente a la suma de las acciones de cada antimicrobiano por separado.

        E A+ B  =   EA + EB 

Ø       Sinergismo de potenciación: Si la acción combinada es significativamente mayor que la suma de las acciones de cada antimicrobiano por separado. 

        E A+ B  >   EA + EB

El sinergismo de potenciación es el tipo de intervención que generalmente se persigue en clínica, con la finalidad de lograr un efecto bactericida más rápido (disminuir la duración del tratamiento) o completo (curación definitiva de la infección, evitando las recaídas) que el que pudiera alcanzarse con cada fármaco por separado. 

El sinergismo de suma o de adición permite reducir la dosis de uno o de ambos AM, sin dejar de lograr un efecto terapéutico similar al obtenido con dosis más elevadas de uno de éstos, si fuese empleado individualmente; de esta manera se logra disminuir los efectos indeseables por el uso de  dosis altas, es decir, el sinergismo de suma busca reducir la dosis de uno o de ambos fármacos (disminuir toxicidad) con el logro de un efecto terapéutico similar al que se obtuviese con el empleo de dosis mayores de cada fármaco por separado (2). 

Se han llevado a cabo numerosos intentos de predecir el tipo de efecto resultante (antagonismo o sinergismo) de la interacción de los antimicrobianos que se combinan, de acuerdo al tipo de actividad antimicrobiana (bacteriostática o bactericida) y al mecanismo de acción de los antimicrobianos combinados (1). 

Existe un clásico esquema, sencillo pero aún muy útil, postulado hace  aproximadamente 50 años por Jawetz y Gunnison (conceptos de Jawetz y Gunnison) que plantea: “los antimicrobianos bacteriostáticos antagonizan frecuentemente los efectos de los antimicrobianos bactericidas; mientras que la respuesta más probable al combinar antimicrobianos bactericidas sería una sinergia”.

El efecto antagónico entre AM bacteriostáticos y bactericidas se debe a que, para actuar, los AM bactericidas requieren  una síntesis proteica y una división celular muy activas, procesos que serían inhibidos por los agentes bacteriostáticos. (2).

Como ejemplo tenemos  la combinación de β-lactámicos (penicilinas) y de tetraciclinas: Recordemos que la penicilina inhibe la síntesis de la pared celular de las bacterias durante su crecimiento y división, condiciones que requieren de la formación activa de peptidoglicano  (constituyente esencial de la pared celular) en cuya síntesis intervienen aproximadamente 30 enzimas. La penicilina, al inhibir la formación del peptidoglicano, ocasiona durante el crecimiento de la bacteria la aparición de defectos en su pared, con lo cual desaparece la protección de dicha célula, que se hace osmóticamente muy sensible.  Como la presión osmótica en el interior de la bacteria es enorme, en medios hipotónicos penetra líquido por ósmosis hacia su interior, hasta que la célula estalla (lisis bacteriana).  Si la penicilina sólo actúa sobre las bacterias que están en crecimiento y división, al impedirse ambos procesos por un bacteriostático (como la tetraciclina) la penicilina carecerá de acción.  No olvidar que las enzimas son proteínas, de manera que, la tetraciclina al inhibir la síntesis proteica está impidiendo la formación de las enzimas requeridas para la formación del peptidoglicano, necesario para el crecimiento y la división de la célula bacteriana.

Aunque el antagonismo de un AM por otro ha sido una observación frecuente in vitro, son  infrecuentes los ejemplos clínicos bien documentados, entre estos podemos citar (2):

·         Mayor mortalidad por meningitis neumocóccica con el uso combinado de tetraciclinas y penicilina: En 1951, Lepper y Dowling compararon la tasa de letalidad entre los pacientes adultos con meningitis neumocóccica tratados sólo con penicilina y los que fueron tratados con la combinación de penicilina y clortetraciclina.  Los resultados se muestran en la siguiente tabla:

·         Mayor mortalidad por meningitis neumocóccica con el uso combinado de ampicilina, cloranfenicol y estreptomicina: En 1967, otros autores también corroboraron este hecho al comparar la tasa de letalidad entre los niños con meningitis neumocóccica tratados con ampicilina sola y aquellos tratados con la combinación de ampicilina, cloranfenicol y estreptomicina.  Los resultados se muestran en la siguiente tabla:

A pesar de estos datos,  es probable que el antagonismo de los AM no sea tan importante en la mayoría de las infecciones.  Si va a producirse una interacción antagónica entre 2 AM, ambos agentes deben ser activos contra el microorganismo infectante, y con frecuencia el agregado de un fármaco bacteriostático a uno bactericida sólo produce una acción resultante de tipo bacteriostática.  La repercusión clínica de este último hecho dependerá del estado de las defensas del organismo (2,4):

• Infecciones con defensas adecuadas del organismo: la acción bacteriostática resultante puede ser suficiente para inclinar el balance a favor del paciente.

• Infecciones con insuficientes defensas del organismo: la acción bactericida será importante cuando las defensas están deterioradas, como ocurre en pacientes con neutropenia o en infecciones especiales, como endocarditis y meningitis.

Con estos datos podemos afirmar que, en sentido general, los conceptos de Jawetz y Gunnison conservan todo su valor y pueden aplicarse en numerosos casos.

¿En qué situaciones clínicas está justificado el uso combinado de antimicrobianos?

Uno de los objetivos básicos de la quimioterapia antimicrobiana debe ser siempre el empleo del fármaco más activo y selectivo, que tenga la menor capacidad de producir efectos indeseables, y si es posible, el menor costo.  Sin embargo, el empleo simultáneo de 2 ó más agentes antimicrobianos constituye una práctica extremadamente frecuente en clínica.  Está demostrado que en múltiples ocasiones es un proceder poco o nada justificado, además, presenta las siguientes desventajas (3):

• Disminución de la eficacia clínica de los AM que forman parte de la combinación (antagonismo farmacológico).

• Aumento de la incidencia de efectos indeseables debido a las interacciones.

• Aumento de la tasa de superinfecciones.

• Facilita la aparición de microorganismos resistentes a los AM.

• Aumento del costo del tratamiento.

Existen algunas situaciones clínicas en las que el empleo combinado de AM está plenamente justificado (1), (2), (4), (5), (6), (7), (8):

v      Proporcionar una cobertura de amplio espectro en infecciones muy graves, cuando se desconoce el agente causal.

Probablemente esta es la razón por la que con más frecuencia se emplean AM en combinación.  Cuando se sospecha que un paciente puede tener una infección que amenaza su vida, es necesario iniciar el tratamiento con un AM antes de poder determinar si existe un microorganismo específico.  Si los datos clínicos hacen sospechar que el número de gérmenes potencialmente causales es mayor que el que puede “cubrir” un AM específico, resulta conveniente iniciar el tratamiento con una combinación.

El número de AM necesarios será inversamente proporcional al conocimiento por parte del médico de las características de la situación clínica, el número de gérmenes que pueden intervenir en el proceso infeccioso y las características farmacológicas de estos medicamentos (mecanismo de acción, actividad antimicrobiana, espectro antimicrobiano, aspectos farmacocinéticos relevantes, efectos indeseables frecuentes e importantes).  Cuanto mejor conocidos sean estos aspectos menor será el número de AM en la asociación.  En general, es muy poco frecuente que esta terapéutica empírica requiera más de 2 agentes AM.

Una situación común en la que se emplea una terapéutica antibiótica empírica de amplio espectro es el síndrome febril en un paciente neutropénico.  La administración precoz de una combinación adecuada de AM constituye el pilar fundamental en el que se basa el tratamiento de los procesos infecciosos en estos pacientes, ya que una demora en el empleo de estos fármacos conlleva una elevada mortalidad. Al tratarse de una terapéutica empírica, el número de asociaciones propuestas es muy grande y han ido variando a lo largo del tiempo, de acuerdo con la evolución de las características de estos pacientes, de los gérmenes implicados y de la disponibilidad de AM. 

Muchos de los regímenes propuestos proporcionan resultados muy favorables, incluso en tratamientos prolongados.  En las neutropenias graves, los más empleados son los que combinan un β-lactámico (con actividad antipseudomónica) más un aminoglucósido (con actividad antipseudomónica):

o        β-lactámicos con actividad antipseudomónica: carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina), ureidopenicilinas (azlocilina, piperacilina, mezlocilina), y cefalosporinas de tercera generación (ceftazidima, cefoperazona).

o        Aminoglucósidos con actividad antipseudomónica: amikacina, gentamicina y tobramicina.

Se han propuesto otros regímenes sin aminoglucósidos, como combinaciones de β-lactámicos de amplio espectro e incluso el empleo de monoterapia con una cefalosporina de tercera generación (ceftazidima) o con penemos (imipenem, meropenem), pues se plantea que la necesidad de un tratamiento combinado se reduce cuando se dispone de medicamentos de amplio espectro como los carbapenémicos,  cefalosporinas de 3ra. y 4ta. generación, etc.  Debe evitarse el uso frecuente de combinaciones que no se hayan validado mediante estudios clínicos o al menos pruebas in vitro o en animales.

Tanto en los pacientes neutropénicos como en aquellos en los que se precisa una cobertura antibiótica combinada de amplio espectro, deben tenerse en cuenta los siguientes principios:

·         Vía de administración: es preferible la administración endovenosa.

·         Dosis: debe ser lo más elevada posible.

·         Duración del tratamiento: debe tener una duración adecuada.

·         Toxicidad: deben escogerse los AM menos tóxicos.

·         Actividad antimicrobiana: es necesario emplear AM con actividad bactericida.

·         Espectro antimicrobiano: se debe lograr una cobertura amplia de los    microorganismos habituales.

·         Interacciones: las asociaciones deben ser sinérgicas.

v      Tratamiento de las infecciones bacterianas mixtas.

En algunas infecciones, por su localización, es previsible o segura la presencia de una flora patógena mixta.  Esto es particularmente frecuente en los tejidos contiguos a las mucosas y la flora contaminante suele incluir gérmenes aeróbicos y anaerobios.  Como ejemplos de infecciones probablemente polimicrobianas podemos citar las siguientes:

·         Abscesos cerebrales.

·         Neumonías por aspiración.

·         Abscesos pulmonares.

·         Abscesos hepáticos.

·         Abscesos intraperitoneales.

·         Abscesos pélvicos.

·         Algunas infecciones del tracto genital.

·         Infecciones odontógenas de cabeza y cuello.

·         Gangrena gaseosa o fascitis necrosante.

La mayoría de los antimicrobianos no incluyen en su espectro a todos los gérmenes implicados en estas infecciones.  Algunos  β-lactámicos, como los carbapenémicos, pudieran ser útiles en el tratamiento de estas infecciones, sin embargo, en la práctica clínica es más frecuente el empleo de combinaciones, generalmente de 2 AM.  Así, por ejemplo, en las infecciones intrabdominales secundarias ocasionadas por la perforación de vísceras huecas (Ej. intestino) es posible la participación de los siguientes microorganismos:

·         Bacilos aerobios Gram (−): Enterobacteriaceae.

·         Bacilos anaerobios Gram (−): Bacteroides fragilis.

·         Bacilos anaerobios Gram (+): Clostridium sp.

·         Cocos Gram (+) aerobios y anaerobios: Estreptococos.

Una combinación racional para el tratamiento de estas infecciones puede ser:

·         Un aminoglucósido o aztreonam para las Enterobacteriaceae.

·         Metronidazol o clindamicina para los microorganismos anaerobios.

En algunas infecciones polimicrobianas, como el absceso pulmonar, parece que las formas anaerobias constituyen el agente infectante más importante, y el tratamiento intensivo de estos microorganismos es suficiente para lograr la resolución clínica, aun cuando participen también otros gérmenes  no sensibles a esta terapéutica.

Descripción

1.       Asociar un AM de un vértice con otro del lado opuesto (base o lados del triángulo).

2.       Asociar un AM de cada vértice.

3.       Monoterapia con uno de los AM del centro del triángulo.

Posibles asociaciones:

• Metronidazol (anaerobios) + Cefalosporina de 2da. ó 3ra. generación (Gram+ y Gram−).
• Metronidazol (anaerobios) + Quinolona (Gram+ y Gram−).
• Piperacilina (anaerobios y Gram−) + Penicilina resistente a las betalactamasas (Gram+, en casos de SASM).
• Piperacilina (anaerobios y Gram−) + Glicopéptido (Gram+, en casos de SARM).
• Clindamicina (anaerobios y Gram+) + Aminoglucósido (Gram−).
• Clindamicina (anaerobios y Gram+) + Astreonam (Gram−).
• Metronidazol (anaerobios) +Aminoglucósido (Gram−) + Penicilina resistente a las betalactamasas (Gram+, si SASM).
• Metronidazol (anaerobios) + Astreonam (Gram−) + Glicopéptido (Gram+, si SARM).

    Monoterapia con:

• Carbapenémicos (imipenem, meropenem).
• Cefalosporinas de 4ta. generación (cefepime, cefpirome).
• Asociaciones de IBL:

v      Aumentar la actividad antimicrobiana en infecciones específicas.

Como se explicó al inicio, puede obtenerse un efecto sinérgico cuando se administran 2 AM de manera simultánea, lo que posibilita reducir la dosis de uno o de ambos AM sin dejar de lograr un efecto terapéutico similar al obtenido con dosis más elevadas de cada uno, si fuesen empleados individualmente. El sinergismo también permite obtener un efecto bactericida más rápido o completo que el que podría alcanzarse con cada fármaco por separado.  El empleo de una combinación de AM con la finalidad de lograr una potenciación de la capacidad de inhibir el crecimiento de un microorganismo o de ocasionar su muerte, así como la disminución de la dosis de uno o varios de los AM para reducir la toxicidad, constituye una de las propuestas más interesantes y más citadas del empleo de la terapéutica antimicrobiana combinada.  Sin embargo, es importante recordar que si bien in vitro ha sido difícil mostrar los efectos de la potenciación mutua de diferentes combinaciones, ha sido mucho más difícil extrapolar estas observaciones a la clínica.

Diferentes ejemplos ponen de manifiesto esta finalidad:

·         Tratamiento de la endocarditis por Streptococcus faecalis (enterocóccica): In vitro, la penicilina sola es bacteriostática contra la mayoría de las cepas de Streptococcus faecalis y la combinación de penicilina con un aminoglucósido (estreptomicina o gentamicina) resulta bactericida.  In vivo, el tratamiento de la endocarditis enterocóccica con penicilina sola a menudo termina en recaídas, mientras que el tratamiento combinado (penicilina más estreptomicina o gentamicina) es curativo en porcentajes comparables a los alcanzados en la endocarditis por estreptococos que son más sensibles a la penicilina.  Este es un caso claro donde el tratamiento combinado produce resultados clínicos superiores. Con la combinación el ciclo se puede acortar de 6 a 4 semanas.

·         Tratamiento de la endocarditis por cepas de Streptococcus viridans (α hemolítico): El tratamiento de la endocarditis producida por cepas de Streptococcus viridans sensibles a la penicilina es mucho más efectivo y su duración se acorta cuando se combinan 2 AM.  La penicilina G y la estreptomicina son sinérgicas in vitro contra la gran mayoría de las cepas de Streptococcus viridans, y se produce erradicación más rápida de las bacterias de las vegetaciones infectadas sobre las válvulas cardíacas, cuando se emplea la combinación que cuando se utiliza la penicilina sola.  Se obtiene un 100 % de curación en pacientes que reciben un curso breve de 2 semanas de terapia combinada con penicilina G más estreptomicina.  Los autores que abogan por el tratamiento con penicilina G sola recomiendan prolongarlo durante 4 semanas.

·         Tratamiento de la endocarditis producida por Staphylococcus aureus:  Los pacientes con endocarditis por este germen han sido tratados con éxito con nafcilina (isoxazolilpenicilina) y una dosis baja de tobramicina o gentamicina, durante un período de 2 semanas, en lugar de las 4 a 6 semanas del régimen tradicional para tratar este tipo de endocarditis.

·         Tratamiento de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa en pacientes neutropénicos: Existe una evidente mejoría en la sobrevida de estos pacientes con la combinación de una penicilina antipseudomónica (. carboxipenicilinas o ureidopenicilinas) o una cefalosporina de tercera generación antipseudomónica (ceftazidima) con un aminoglucósido con actividad contra Pseudomonas aeruginosa (amikacina, gentamicina, tobramicina).  Este hecho se correlaciona con la obtención de un efecto bactericida más rápido, y es un reflejo de la importancia del uso de AM que producen efectos bactericidas con rapidez cuando la infección ocurre en un paciente neutropénico.

·         Tratamiento de las meningitis por Criptococcus neoformans: La combinación de flucitosina y una dosis baja de anfotericina B, durante 6 semanas, es un tratamiento de la meningitis criptocócica tan efectivo como el tratamiento con una dosis mayor de anfotericina B sola, por un período de 10 semanas; además, con la combinación se logra disminuir la toxicidad renal que se observa con las dosis altas de anfotericina B, empleada durante 10 semanas.

·         Combinación de betalactámicos con inhibidores de las betalactamasas (IBL): Muchas cepas de Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, etc., elaboran diferentes tipos de betalactamasas capaces de inactivar a la mayoría de las penicilinas; actualmente existen fármacos (IBL) capaces de inhibir esas enzimas, como el ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam.

·         Obtener un efecto sinérgico que supere la actividad individual de cada fármaco: Por ejemplo, la combinación de sulfametoxazol (bacteriostático) más trimetoprima (bacteriostático) da origen al cotrimoxazol (bactericida), el cual constituye un antimicrobiano efectivo en el tratamiento de las infecciones recurrentes del tracto urinario, de las neumonías por Pneumocystis carinii, de la fiebre tifoidea, de la shigelosis, de la salmonelosis y de ciertas infecciones por H. influenzae.

v      Infecciones por microorganismos que hacen rápida resistencia a la monoterapia.

Por ejemplo, tratamiento de la tuberculosis, de la lepra y de infecciones por    Pseudomonas  aeruginosa.

v      Infecciones donde el agente pasa por diferentes estadios de evolución y no existe un medicamento capaz de actuar con eficacia en todos.

      Por ejemplo, tratamiento del paludismo.  

BIBLIOGRAFÍA:

1-       Velásquez. Farmacología. 16 a  ed.  Ed.  McGraw-Hill Interamericana, 1993.

2-       Litter M. Farmacología experimental y clínica. 7ma. ed.  Ed.  El Ateneo,  1986.

3-       Flórez J, Armijo JA. Farmacología Humana. 2da. ed.  Ediciones científicas y técnicas, SA, 1992.

4-       Goodman and Gilman.  Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9na. ed.  Ed. McGraw-Hill Interamericana, 1996.

5-       Gregory AE, Clark R, McK. Manual de terapéutica médica.  Manual Washington. 9na. ed.  Ed. Mason-Little, Brown, SA, 1996.

6-       Cecil.  Tratado de Medicina Interna. 20va. ed.  Ed. McGraw-Hill Interamericana,  1998.

7-       Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. 4ta. ed.  Ed. Churchill Livingtone, 1999.

8-       Morón F, Levy M. Farmacología General. 1ra. ed.  Ed. Ciencias Médicas,  2002.

Autores: Dr. Eduardo Jesús Fernández Manchón.

               Profesor Asistente de Farmacología.

               Facultad “Dr. Salvador Allende”.

               e-mail: eddy@infomed.sld.cu

               Dra. Ivette Díaz Mato.  

               Profesora instructora de Farmacología.

               Facultad “Dr. Salvador Allende”.

               e-mail: ivettediaz@infomed.sld.cu

               Dra. Nuvia Pérez Cruz

               Profesora Asistente de Farmacología.

               Facultad “Dr. Salvador Allende”.

     e-mail : antares@infomed.sld.cu

     Dra. Maria del Carmen Martínez Torres

               Profesora Asistente de Farmacología.

               Facultad “Dr. Salvador Allende”.

               e-mail : recastillo@infomed.sld.cu