ÍNDICE
- Páginas
- Resumen 
- Introducción 
- Objetivos 
- Material y método
- Resultados 
- Análisis y discusión
- Conclusiones
- Recomendaciones
- Bibliografía

RESUMEN
Realizamos un estudio en pacientes operadas por Cáncer de Mama, entre 1990 y 2001, a fin de hacer estudio epidemiológico, realizar análisis del riesgo genético del cáncer hereditario y definir familias susceptibles a estudio genético de predisposición. Se aplicó Test de Gail a dos grupos de pacientes seleccionadas según los criterios de riesgo genético para cáncer hereditario. Los resultados fueron: 14.8% del total de cánceres correspondió al CM, la raza blanca fue predominante, 27.8% resultaron fallecidas, 13% tenía antecedentes familiares y 30.1% tuvieron debut precoz, sin antecedentes. 

Del primer grupo 65.2% mostró alto riesgo, clasificando para prevención (40% falleció). En el otro grupo ninguna presentó alto riesgo ni clasificó para prevención (59% falleció). De las pacientes con antecedentes 34.8% clasificaron como familias susceptibles a estudio genético de predisposición. Concluimos que hubo elevada cifra de CM y de fallecidos, demostrándose que el factor de riesgo predominante es el antecedente familiar, aunque hubo una elevada cifra de fallecidos entre los que no tenían riesgo por antecedentes. 34.8% de familias son susceptibles a estudio genético.

INTRODUCCIÓN
Se ha estimado que hasta un 10 % (dependiendo del tipo de cáncer) del total de casos de cáncer ocurren en pacientes con una mutación hereditaria, y una de las hipótesis principales de las investigaciones modernas sobre el cáncer, ya demostrada en algunos tipos, es que mutaciones de los mismos genes que causan las formas hereditarias inician el proceso de tumorigenesis en las formas esporádicas o no hereditarias. 

Signos específicos en la expresión y la recurrencia familiar, la presencia de múltiples tumores y el desarrollo de los mismos en edades tempranas, han servido para identificar familias con altas probabilidades de presentar mutaciones o variantes de cáncer hereditarios. En el caso del cáncer, el estudio genético familiar del riesgo y el diagnóstico de susceptibilidad genética ayudaría al diagnóstico precoz en etapas presintomáticas y más adelante a la terapéutica individualizada según el tipo de mutación.

En caso del cáncer de mama hereditario un Asesoramiento Genético específico y adecuado, con la asignación del riesgo acumulativo para cada paciente y la realización de análisis predictivos (estudios de las mutaciones de los genes de la susceptibilidad), facilitaría la oferta de opciones preventivas en personas en riesgo, como el seguimiento con mamografías, el tratamiento con tamoxifén u otras medidas más invasivas en casos de alto riesgo genético del debut de la enfermedad. (1)

El cáncer de mama (CM) es de origen genético, alrededor del 5 al 10 % de todos los cánceres de mama son hereditarios, se encuentra entre los cánceres humanos más comunes, representando el 32% de todos los cánceres incidentes en los Estados Unidos, Actualmente mas de 180,000 mujeres en esta nación y casi un millón en el mundo son diagnosticadas con CM cada año. En México, el CM es la segunda causa de mortalidad femenina debida a cáncer (1, 2) , En Cuba es el más común entre las mujeres, siendo el cáncer de mama hereditario (CMH) responsable del 8,2 % de la carga total de cánceres mamarios. (3)

El cáncer de mama es una enfermedad compleja y heterogénea causada por la interacción de factores genéticos y ambientales. Sin embargo una historia familiar de CM ha sido reconocida desde hace mucho tiempo como un factor de riesgo. En 1984 William y Anderson haciendo análisis de segregación fueron los primeros en proveer evidencias de la existencia de un gen autonómico dominante de susceptibilidad al cáncer con penetrancia relacionada con la edad. (4)

Actualmente han sido identificados dos genes de alta penetrancia de susceptibilidad al CM, los genes BRCA1 Y BRCA2, estos se trasmiten de forma autosómica dominante, son genes de susceptibilidad y presentan el fenómeno de anticipación; mientras que un tercer gen BRCA3 está siendo investigado. Adicionalmente, mutaciones en otros genes como p53 han sido identificados como causas menos comunes de CM hereditario; es posible que existan otros genes de baja penetrancia que sean responsables del incremento en la susceptibilidad al CM en familias en las cuales existe agregación familiar, pero en las que no se ha podido demostrar un patrón de herencia mendeliano. (5)

Existen otras posibles explicaciones para la agregación familiar en el CM, incluyendo la exposición a carcinógenos en un área geográfica determinada que puedan afectar a varios miembros de la familia que vivan en esa área, factores étnicos y culturales que afectan el estilo y costumbres de vida, como por ejemplo la edad del primer parto y el uso de anticonceptivos, y el nivel socioeconómico que influye en el tipo de dieta que tienen las personas. (5,6,7,8,9) En mujeres se han descrito la baja paridad, la edad materna avanzada al nacimiento del primer hijo y una historia familiar de CM como los principales factores de riesgo, mientras que se ha demostrado en ellas el efecto protector de la lactancia materna. (2, 10,11)

En el CMH la edad de aparición de la enfermedad es considerablemente menor que los casos esporádicos, la prevalecía de cáncer bilateral es más alta y en algunas familias ocurre la presencia de otros tumores en los individuos afectados: cáncer de ovario, colon, próstata, endometrio y los sarcomas. (12, 13)

En 1990 se identificó en el cromosoma 17q21 la región dentro de la cual se encuentra un gen de susceptibilidad al CM: BRCA1 (14, 15, 16). En un estudio realizado con 214 familias se detectó que sólo el 45% de ellas presentaba ligamiento de marcadores genéticos en 17q12-17q21, sin embargo el porcentaje de mutaciones atribuidas a BRCA1 se elevó a 70% cuando la edad media de aparición del cáncer fue menos de 45 años (17). 

Las hijas de mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA1 tienen un riesgo de un 50% de desarrollar CM o cáncer de ovario, se ha estimado que estas mujeres portadoras tienen un 87% de riesgo de desarrollar CM (7) y 40-60% de desarrollar cáncer de ovario. El riesgo de desarrollar formas bilaterales de CM es también mucho más alto en ellas (18). El CM en varones raramente se asocia a mutaciones en éste gen. (19)

Después del aislamiento del gen BRCA1 surgieron fuertes evidencias de un segundo gen de susceptibilidad al CM, se hizo análisis de ligamiento de 22 familias de múltiples casos de aparición temprana y al menos un caso de cáncer de ovario. Como resultados de estos estudios se localizó un segundo gen en el cromosoma 13 en las bandas 13q12-13. El gen BRCA2 fue identificado finalmente en 1995 (20, 21)

El riesgo de padecer de cáncer para los portadores de mutaciones en el gen BRCA2 es del 85% y del 10 al 20% de padecer cáncer de ovario. En contraste con BRCA1, mutaciones en BRCA2 se encuentran asociadas con un riesgo del 6 % de padecer CM en varones (21)

EL CMH se divide usualmente en dos tipos: aquellos con síndrome carcinoma de mama y de ovario y aquellos con carcinoma de mama sitio específico. El 33% de los CMH son carcinomas de mama y de ovario hereditarios y el 67 % son carcinomas de ovario sitio específico.
La situación no es clara con las familias con carcinoma de mama sitio específico, esto es porque las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son encontradas en la minoría éstas familias.

Otros genes de carcinoma de mama:
El gen para el Síndrome de Cowden (tiene riesgo para tumores benignos y malignos de mama, tiroides y colon) y se encuentra mapeado en el cromosoma 10q.
El Síndrome Li-Fraumeni está asociado a la aparición temprana de carcinoma de mama y cáncer en la niñez, sarcomas, osteosarcomas, carcinoma adrenocortical y tumores en el cerebro. Mutaciones de p53 son frecuentes en éste síndrome.
Un 5-10% de los casos de los carcinomas de mama pueden ocurrir en portadores heterocigóticos de mutaciones en el gen para la Ataxia-Telangiectasia. (22, 23)

Los criterios para ofrecer asesoramiento genético en pacientes o familiares con cáncer de mama son los siguientes
- Caso único CM en menor de 40 años, de origen judío.
- Presencia en la familia de dos casos de CM diagnosticado antes de los 50 años.
- Presencia en la familia de tres casos de CM diagnosticados antes de los 60 años.
- Presencia en la familia de cuatro o más casos de CM diagnosticados a cualquier edad.
- Presencia en la familia de algún miembro con cáncer de mama más cáncer de ovario u otros órganos.
- Cualquier paciente masculino con cáncer de mama, que tenga un familiar afectado femenino o masculino. (1)

Identificación de familias con altas probabilidades de presentar mutaciones o variantes de cáncer hereditario
- recurrencia familiar del mismo tipo de tumor
- debut clínico en edades tempranas
- signos específicos en la expresión (hombres afectados)
- presencia de tumores en múltiples localizaciones
- bilateralidad

Principal factor de riesgo genético: la historia familiar de CM 
Efecto protector demostrado: la lactancia materna

El asesoramiento genético para el cáncer de mama consiste en

1.Asignación de riesgo familiar
- Riesgo de herencia de la mutación de los genes conocidos (Autosómico Dominante 50% de padres a hijos)
- Riesgo acumulativo según condiciones específicas del paciente (edad de debut, antecedentes fisiológicos y patológicos personales y familiares) según Test de Gail y Tablas de Claus
- Predicción de la probabilidad de tener la mutación: Modelos estadísticos de Couch y Franks.
- Estudios familiares de las mutaciones de los genes de susceptibilidad conocidos y evaluación de la probabilidad de desarrollar el cáncer en caso de tener la mutación según Eeles y King.

2. Propuesta de inclusión en los programas de prevención establecidos u oferta de opciones preventivas en personas en riesgo
- Seguimiento con mamografías seriadas, RMN, otros métodos.
- Quimioprevención.
- Otras medidas más invasivas en casos de alto riesgo genético del debut de la enfermedad. (24, 25, 26)

TEST DE GAIL
Es un algoritmo en software diseñado ya para la autoaplicación, con interpretación especializada; que incorpora edad actual, menarquia, edad al primer parto, número de biopsias de mama previas, número de familiares de 1er. grado (madre y hermanas) con CM y raza; no utiliza el antecedente de otros cánceres, parientes de segundo grado, antecedentes en familiares paternos ni edad del diagnóstico en los parientes.

Además, presupone que otros factores pueden modificar el riesgo en presencia de predisposición genética e invalida cualquier contribución al riesgo de los parientes paternos y de la edad de debut del familiar afectado (principal desventaja). Calcula el riesgo individual según los factores de riesgo específicos de cada paciente en los 5 próximos años y de por vida y lo compara con el de la población de igual de iguales parámetros usados en el algoritmo. También sugiere si la paciente clasifica o no para un programa de prevención. (27) (Anexos)

Tablas de Claus:
Es un modelo basado en la observación de mujeres con familiares cercanos afectados que desarrollaron cáncer de mama a edades tempranas, calcula el riesgo acumulativo de cáncer de mama basado en la historia familiar de 5000 casos con debut entre 20 y 54 años con casos controles de igual edad; utiliza como único factor de riesgo la historia familiar de cáncer de mama y no toma en cuenta el antecedente familiar de otros cánceres, usa los antecedentes maternos y paternos y la edad de diagnóstico de los afectados (su mayor ventaja); da la información del riesgo por décadas.

Ambos métodos subestiman el riesgo para portadores de la mutación y sobrestiman el de los parientes no portadores de la mutación y son más seguros cuando se utilizan para predecir el riesgo en pacientes sin una gran historia familiar 

¿Quién tiene probabilidad de tener la mutación en los genes de la susceptibilidad? ¿Quién es más susceptible a estudios predictivos?

Se han desarrollado modelos estadísticos predictores del hallazgo de la mutación, estos modelos tienen en cuenta la historia médica personal y familiar, son especialmente útiles en familias con varios (mas de 3) miembros afectados y tienen en cuenta la edad promedio al debut, la probabilidad cumple el 50% establecido de madres a hijas. Estos modelos son aplicables solo en los grupos étnicos donde han sido calculados (24, 25, 26, 27)


Criterios de probabilidad familiar de tener una mutación en BRAC 1 y/o BRAC 2 (24, 26)


Riesgo de desarrollar el cáncer en portadores de las mutaciones de los genes de la susceptibilidad (hasta los 80 años; * hasta los 74 años) (28)