ANTECEDENTES HISTÓRICOS
Las Ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes fueron reconocidas por primera vez por Marie en 1893 como un síndrome diferente de la Ataxia de Friederich (FRDA) por su patrón de herencia autosómica dominante. Gordon Halmes reconoció correctamente la Ataxia Marie o Atrofia hereditaria Olivopontocerebelar como un grupo heterogéneo clínico y patológicamente. Desde esta observación numerosas clasificaciones han sido propuestas desde el punto de vista del aspecto clínico. La más reciente fue propuesta por Anita Harding en 1984, ella dividió estas Ataxias en tres grupos distintos, llamados Ataxias Autosómicas Dominantes I, II, III. Pasado varios años una nueva clasificación de las Ataxias espinocerebelosas basadas en la genética ha ganado amplia aceptación. Estos locis han tenido sus números basados en el orden de su identificación desde SCA 1 hasta SCA 14(2). Actualmente se describen hasta SCA25(3).

En 1950 fueron estudiadas grandes familias con ataxia cerebelosa dominante procedente de los Estados Unidos. Posteriormente se describió el locus del gen de esta ataxia el cual se localizaba en el cromosoma 6 y en 1977 se encontró el locus de la ataxia espinocerebelosa en el cromosoma 6 a una distancia del HLA de 12 cM, lo que sugirió una probabilidad de ligamiento entre la enfermedad y el marcador HLA(4). 

En 1978 fue descrita una familia de más de 200 enfermos con ataxia cerebelosa autosómica dominante en las Islas Azores bajo el término de enfermedad de Machado –Joseph con una prevalencia de 1 en 140 habitantes. Los criterios diagnósticos fueron el modo de herencia autosómico dominante, ataxia de la marcha, signos piramidales, un síndrome extrapiramidal, neuropatía periférica, disfagia y oftalmoplejía. Desde el punto de vista anatómico se reportó la ausencia de lesión en el núcleo olivar inferior(4).

Entre 1992 y 1994 se publicó el lugar exacto de la mutación responsable de estos dos tipos de ataxia espinocerebelosas. Estas enfermedades fueron causadas por expansiones de un trinucleótido en la región de codificación de los genes y se describieron las principales características imagenológicas detectadas en un grupo de niños con Atrofia Olivopontocerebelosa.

ATAXIAS HEREDITARIAS EN CUBA
EN Cuba las primeras observaciones fueron realizadas por el doctor Estrada (5) al llamar la atención de que los pacientes con ataxias hereditarias atendidos en el instituto de Neurología y Neurocirugía procedían de las provincias orientales. Motivado por esto Vallés (6) estudió de forma descriptiva 526 pacientes con enfermedades heredodegenerativas espinocerebelosas reportando una tasa de prevalencia de 41.3 por 100mil habitantes y predijo un total de 4540 enfermos.

En 1977 Veguería(7) estudió la motilidad ocular en 30 pacientes portadores de ataxia hereditaria autosómica dominante tipo Pierre Marie pertenecientes a 19 familias de la antigua provincia de oriente; encontrando alteraciones oculomotoras que afectaban primero la mirada voluntaria y posteriormente los movimientos de seguimiento. 

En 1985 se realizó un estudio epidemiológico en Tacajó, pequeño pueblo de la actual provincia de Holguín, sobre las enfermedades heredodegenerativas tipo Pierre Marie y se detectó una prevalencia de 133.8 por 100mil habitantes.

Orosco et al(8) en 1990 realizaron un estudio a 263 pacientes con ataxia cerebelosa autosómica dominante, y detectaron como criterios básicos la ataxia de la marcha, disartria, dismetría, adiadococinesia, además de calambres, temblores, movimientos sacádicos enlentecidos, hipotonía, reflejos osteotendinosos anormales. La edad de inicio variaba entre 2 y 65 años con una media de 31.7. Estrada et al(5) encontraron alteraciones en el cerebelo, tronco cerebral y médula espinal. Estos hallazgos distinguían a esta población de pacientes de las Islas Azores que también padecían de una ataxia dominante y tenían un origen español.

En 1998 Velázquez et al(9) publican los resultados de un estudio electrofisiológico donde se describe la existencia de alteraciones presintomáticas tales como la disminución de los potenciales sensitivos de los nervios mediano y sural. Así como la descripción de las fases evolutivas de esta enfermedad a través del tiempo.(10)

Cuadro Clínico:
Es una enfermedad donde la edad de aparición es variable oscila entre 4 y 73 años (media 31.4) El síntoma inicial y más importante es la dificultad para la marcha en el 94.28% de los enfermos y la dificultad para hablar en el 5.72% acompañado de incoordinación de los movimientos en los miembros superiores e inferiores(11)(12)(13)(14)

Las manifestaciones clínicas más frecuente detectadas en los enfermos estudiados son: Ataxia de la marcha que parece en el 100% de los casos, disartria cerebelosa (98.7%), disimetría (98.5%) y adiadocosinecia (97.14%). Otros hallazgos clínicos menos frecuentes son los movimientos sacádicos enlentecidos y oculares limitados, hipotonía, temblor cinético de miembros superiores e inferiores, contracturas musculares dolorosas, signo de romberg, arreflexia osteotendinosa de miembro inferiores, clonus, signo de babinski trastorno de la sensibilidad superficial. Además de manifestaciones psicológicas producto del deterioro físico y mental de los pacientes (15)(16)

La enfermedad se caracteriza por su curso lento, progresivo e invalidante en todos los de las ataxias hereditarias.

Pacientes que quedan finalmente limitados al estado de postración donde sobrevienen las complicaciones que causan la muerte del paciente. (17).

Neuropatología 
Se ha observado una marcada reducción de las células cerebrales de purquinje donde las dendritas tienen una arborización pobre y una formación tipo torpedo de sus axones cuando atraviesan la capa granular, las fibras granulares son deficientes. Las células granulares están reducidas en número, mientras que las células de gogi y basket están bien preservadas como así también las neuronas dentadas y otros núcleos cerebrales. En el tronco cerebral se ha observado una marcada desmielinización de los cordones posteriores de la médula espinal y en menor grado los tractos espinocerebelares(17). 

Repercusión social
Los resultados de los estudios epidemiológicos en la provincia de Holguín en 1998 (18). Demostraron que la aparición de la enfermedad conlleva a cambios dramáticos desde el punto de vista psicológico, cultural y social. Condiciona la separación familiar y de las parejas, el abandono de la superación y del trabajo.

Epidemiología
La ataxia espinocerebelosa tipo 2 tiene una prevalencia mundial del 11% en Europa, 6% en Japón, 16% en Estados Unidos (11). En nuestro país existen 125 familias afectadas por esta enfermedad que agrupan a 1532 enfermos entre vivos y fallecidos, así como 8 mil a 10 mil descendientes con riesgo de enfermar.

El mayor número de enfermos se encontraron en la región oriental de la isla, en especial la provincia de Holguín donde se encuentra el 70 % de los mismos con una tasa muy elevada; de 43 casos por 100mil habitantes. Existiendo un total de 440 enfermos para un prevalencia de 43 casos por 100mil habitantes; distribuidos en diez municipios de la provincia. Esta localización topográfica le confiere características singulares a la enfermedad en nuestro país y se supone que se considere como un efecto fundador del gen(19).

La tasa de familiares con riesgo de enfermar en la provincia es de 159.33 por 100mil habitantes, siendo el municipio de Cacocum el más afectado con una tasa de 353 por 100mil habitantes.

La tasa de incidencia en la provincia es de 4.39 por 100 mil habitantes, siendo el municipio de Cacocum el más afectado con una tasa de 18.08 por 100 mil habitantes, seguido de Báguanos con 10.91 por 100 mil habitantes. Estas tasas son muy superiores a la incidencia general consideradas para esta enfermedad que es de 0.4 casos por 100 mil habitantes(11). 

La edad de inicio de la enfermedad disminuye de generación en generación como consecuencia del fenómeno de anticipación lo cual provoca de 6 a 10 años anticipados a la edad de inicio de los progenitores (11). La edad promedio de inicio es típicamente a partir de la cuarta década. También se ha observado que la edad de inicio no varía con el sexo(17). El grupo de edad más afectado es de 30 a 49 años con una prevalencia de 64 por 100 mil habitantes.

Las tasas de prevalencia del sexo evidencian valores similares justificados por el patrón de herencia autosómico dominante.
Aproximadamente el 60% de los pacientes es de origen rural, y el 50% de los urbanos procede de familias de zonas rurales. Estos datos sociales son de interés ya que enfatizan el posible efecto pionero de la enfermedad en algunas de estas localidades rurales, lo cual explicaría la alta concentración de estos enfermos en Holguín(11)(19).

GENÉTICA 
El desarrollo de las investigaciones genéticas permitió la identificación de varias formas moleculares para las enfermedades heredodegenerativas que se relacionan con expansiones anormales de trinucleótidos(20)(4). Dentro de estos tenemos las que se relacionan con expansiones anormales de trinucleótidos; separándose las que presentan repeticiones dentro de las zonas no codificantes de los genes y los que se producen en las zonas codificantes. En el primer grupo se incluyen la distrofia miotónica debido a expansiones de trinucleótidos GGC y GCC. En el segundo grupo se encuentran las enfermedades producidas por expansiones de trinucleótidos CAG tales como: SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, enfermedades Huntington , la Atrofia Espino Bulbar y la atrofia Dentato –Rubro-Pálido-Luisiana(4).

En 1993, a partir de un estudio genético molecular realizado por Gispert et al(21) en pedigree de familias cubanas (procedentes de Holguín), fue publicado el descubrimiento del cromosoma donde se localizaba el locus productor de esta enfermedad. El mismo fue mapeado en el intervalo comprendido entre PLA2 Y D12 S58 sobre el cromosoma 12q 23-24.1. A esta forma de ataxia se le dió la designación molecular de Ataxia Espinocerebelosa 2 (SCA2,del inglés Spinocerebellar Ataxia type 2)y le fue atribuido un lugar en la clasificación de las Ataxias hereditarias en el Handbook of clinical neurology:dominant Ataxia Cuban type with imbalance, slow eye movements and decresed reflexes .OPCA 12th chromosome. Como resultado del proyecto de colaboración establecido con la Universidad de Duesseldorf, desde el año 1994 surge un laboratorio de Genética Molecular en el Hospital Lenin de Holguín para el aislamiento de DNA de nuevos enfermos y familiares de la Ataxia holguinera tratando así de encontrar nuevos recombinantes y poder estrechar la región del gen. 

En 1995 Gispert et al lograron reducir la región candidata del gen a 1 cM(22). El gen de la SCA2 muestra una expresión oblicua, por lo cual se transcribe en varios tejidos incluyendo los no neuronales tales como: Corazón, placenta, hígado y músculo esquelético y codifica una proteína cuya función no es bien conocida llamada ataxin 2(23). En enero de 1995 se realiza el mapeo genético del locus de la ataxia SCA2, identificándose tres microsatelites marcadores en la región de la ataxia SCA2, y mapeo físico a1, 2Mb.

El descubrimiento del gen y la identificación del tipo de mutación génica para este forma molecular de las ataxias fue realizado en el año 1996 por tres laboratorios de forma independiente(Japón, Francia, Estados Unidos)(4)(24). En Japón mediante clonación directa(identificación directa de expansiones de CAG),en Francia por clonación del gen usando librerías de ADN con anticuerpos monoclonales 1c2 para detección de expansiones de glutamina, en Estados Unidos identificando expansiones de CAG utilizando PACS. Estos estudios demostraron que para las familias de la Ataxia Espinocerebelosa tipo 2 procedentes de Francia los alelos normales eran de 17-29, para las de Japón 15-24 y de 22 para las de los Estados Unidos; sin embargo, en los enfermos, estos alelos alcanzaron valores de 37-50, 35-59 y de 36-52 respectivamente(4).

Posteriormente se correlaciona la clínica con los estudios moleculares en 1997 y se describe el fenómeno de anticipación; es decir, la aparición de la enfermedad en los nuevos descendientes con edad de inicio más temprana y con mayor severidad. En Febrero de 1998 se publica la estructura genómica del gen. 

En los pacientes afectados por SCA2 se han reportado amplias variaciones relacionadas con la expansión de tripletes CAG que van desde 32 hasta 200 repeticiones destacándose que mientras más grande sea la expansión en esta mutación dinámica más severa será la enfermedad sobre todo en el inicio de los síntomas. Esta última apreciada en un niño de E.U.A. que falleció a los dos años de edad. En Cuba la mayor expansión reportada fue de 77 en un niño que falleció a los ocho años de edad(4)(11)(25).

Estudios realizados en Holguín en una muestra de 1074 individuos demostraron que los alelos normales variaban entre 13 y 30 repeticiones. El alelo normal más común descrito para el gen de la SCA2 contiene 22 repeticiones de CAG/CAA y presenta la secuencia (CAG)8 CAA (CAG)4 CAA (CAG)8. El alelo más común en familias cubanas es el 22 CAG/CAA, representando el 84% de la muestra estudiada. Por otra parte el alelo más pequeño relacionado con la enfermedad es de 32 CAG y el más extenso 77CAG.Se demostró que existe una correlación inversa entre el tamaño del trinucleótido CAG y la edad de comienzo de la enfermedad (17). Se observó una variación muy grande en las edades de aparición de la enfermedad para tallas relativamente pequeñas de expansión de trinucleótido(CAG)n, entre 34y 20.Esto demuestra la influencia además de la expansión del (CAG)n de otros factores genéticos y/o ambientales sobre el trastorno hereditario de la SCA2.El promotor del gen SCA2 está localizado dentro de un islote de CG, específicamente en una región de 798 pares de bases del extremo 5’ de este gen, entre los sitios únicos de restricción KpnI y sacI donde coexisten 10 sitios potenciales de unión al factor de transcripción Sp1,y dos sitios potenciales de unión de la subunidad TBP de la proteína TFIID(24). 

Desde el punto de vista genético se plantea que este tipo de ataxia tiene un efecto fundador dado la homogeneidad de los síntomas, el gran número de enfermos existentes con el origen geográfico común(19).

DIAGNÓSTICO: 
Diagnóstico clínico: 
Este diagnóstico se realiza por los antecedentes familiares de SCA2 y los signos clínicos encontrados al examen físico(11)(8) como son:
- Ataxia de la marcha
- Disartria cerebelosa
- Dismetría
- Adiadococinesia
- Movimientos sacádicos enlentecidos y oculares limitados
- Trastornos de los reflejos osteotendinosos(hiporreflexia y arreflexia)

Otros signos clínicos menos frecuentes:
- Hipotonía
- Temblor de miembros superiores e inferiores
- Contracturas musculares dolorosas
- Signo de Romberg.
- Apalestesia en los miembros inferiores.
- Clonus, hiperreflexia osteotendinosa, signo de Babinski.
- Trastorno de la sensibilidad superficial.

Diagnóstico diferencial
Se debe diferenciar de las ataxias no genéticas como son: Las causadas por el alcoholismo, déficit vitamínico, esclerosis múltiple, enfermedades vasculares, tumores primarios o metastásicos del sistema nervioso (3). 

Diagnóstico molecular
El diagnóstico molecular se realiza tomando sangre periférica, líquido amniótico o enjuague bucal de los cuales es extraído el ADN acorde al protocolo estándar de perclorato. Para el análisis del tamaño de la secuencia de CAG contenida en la parte inicial del exón 1 del gen de la Ataxia SCA2 localizada en el cromosoma 12q 23-24.1,se procede a la amplificación por reacción en cadena de la polimerasa(PCR), utilizando los marcadores de la sca2 DAN1 y DAN2, que serán detectados en el secuenciador de genes ALF EXPRESSIL(25)(26)(27).

Distinción entre genes normales y mutados
La secuencia repetitiva CAG se halla expandida más allá de ciertos límites. En los genes mutantes estudiados hasta hoy la amplitud ha sido de 34 hasta 77 repeticiones El estudio molecular de los individuos con riesgo permite concluir un diagnóstico altamente confiable con un nivel de certeza más allá del 99% en tanto la ataxia SCA2 es muy sugerente de presentar una penetrancia completa.

Resultados posibles
El resultado obtenido será clasificado en función del genotipo en el locus SCA2:
1-Dos alelos normales (NN)en el caso de que ambos alelos tengan un número de tripletes de CAG dentro de la amplitud normal.
2-Presencia de un alelo normal y de un (CAG)n expandido (NE)(heterocigoto).
3-En el caso raro de un homocigoto, el resultado indicará la presencia de 2 alelos expandidos(EE). 

Diagnóstico presintomático:
Es el estudio que se realiza a descendientes de riesgo usando las técnicas del estudio molecular. Su objetivo es ofrecer a los adultos de riesgo información sobre su estado genético, o sea, si ha heredado el gen de la ataxia y va a enfermar o no. Solo se incluyen personas mayores de 18 años que sean descendientes de un enfermo de SCA2 o de un asintomático con test predictivo positivo y a los hijos de un progenitor fallecido sin estudios moleculares pero descendiente de una familia con diagnóstico molecular de SCA2.(17) (26)(27)(28).

Las personas participan de manera voluntaria y en todo momento conocerán riesgos, beneficios, y perspectivas de los resultados esperados.

Se excluyen aquellas personas con enfermedades mentales severas y discapacidades como la Esquizofrenia, Retraso mental y cualquier otra situación que limite su capacidad mental y por lo tanto su consentimiento informado. 

Este estudio consiste en un análisis de sangre y la respuesta final podrá ser positiva, negativa o no informativa, en todo momento se brinda apoyo psicológico(26)

Estudios en niños asintomáticos: El acuerdo general sostiene que a los niños asintomáticos no se le debe realizar ante la ausencia de síntomas. Los argumentos principales en contra del estudio son que quitan la opción para saber o no saber esta información, pone ala vista la posibilidad de estigmatización dentro de la familia. En otros entornos sociales podría tener serios trastornos educativos o profesionales(17)(29).

Diagnóstico prenatal
Este servicio se presta a parejas que acuden de manera voluntaria y de mutuo acuerdo en los que se cumple que uno de los miembros es enfermo de SCA2 o es presintomático confirmado mediante test predictivo.

El diagnóstico consiste en la extracción de líquido amniótico entre las semanas 16 y19 del embarazo de manera que la pareja está en condiciones de asumir una conducta reproductiva dado el riesgo conocido y su objetivo fundamental es brindar información genética a los padres sobre su descendencia. Se explican los riesgos del programa y se brinda asesoramiento genético y apoyo psicológico necesario antes y después de los resultados finales (26)(29).

TRATAMIENTO
Esta enfermedad no tiene hasta el momento un tratamiento curativo. Luego que se establece el diagnóstico clínico se brinda un tratamiento sintomático multidisciplinario que incluye rehabilitación integral. Contamos con la Clínica para la investigación y la rehabilitación de las ataxias hereditarias en la provincia de Holguín que ofrece a pacientes y familiares un seguimiento integral y servicios de asesoramiento genético(18).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1-Colectivo de autores. Por la vida: Estudio Psicosocial de las personas con discapacidades y Estudio Psicopedagógico social y clínico genético de las personas con retraso mental en Cuba. Ciudad de la Habana; CasaEditora Abril, 2003.
2- Banfi, S. ; H. Y Zoghbi. Molecular genetics of hereditary ataxias. Baillieres Clin Neurol. 1994; 3 (2): 281 - 295.
3-Tomas DBird Hereditary ataxia overview.2004 [Artículo en línea] <http: //wwwgeneclinics.org>[consulta 19-1-04].
4-Velázquez L, Santos FN, García R, Paneque HM, Medina HE, Hechavarría PR. La ataxia hereditaria en Cuba. Aspecto. Las ataxias hereditarias en Cuba. Aspectos históricos, epidemiológicos, clínicos, electrofisiológicos y de neurología cuantitativa. Rev Neurol 2001; 32; 71-6.
5--Estrada R, Galarraga J, Orozco G. Autosomal dominant cerebellar ataxia from Holguín, Cuba: 11 Autopsies from a homogeneus patients collective illustrating disease progression and neuropathological variability. Arch Neurol. In Press, 1992.
6-Vallés L (1974). Algunas formas de enfermedades heredo degenerativas espinocebelosas vistas en el norte de Oriente: Análisis de 72 familias con 11 505 miembros. Estudio epidemiológico, descriptivo y transversal de 1970. Trabajo para optar por el título de especialista en neurología. Instituto de Neurología y Neurocirugía, La Habana.
7-Veguería SR. Alteraciones de la motilidad ocular en las enfermedades heredo degenerativas Espinocerebelosas tipo Pierre Marie del norte de Oriente. Estudio prospectivo de 30 casos(Tesis para optar por el título de especialista en neurología).1977.Hospital Provincial V.I.Lenin. Holguín.
8- Orozco DG, Nodarse FA, Cordovés R, Aurburger G. Autosomal dominante cerebral ataxia: Clinical analysis of 263 patients from a homogeneos population in Holguín, Cuba. Neurology. 1990; 40 (90): 1369-75.
9-Velázquez PL, Medina EE. Evaluación Neurofisológica en pacientes afectados por la ataxia espinocerebelosa tipo 2. Rev neurol 1998; 27:921-6.

Autores: 
Dra. Florángel Urrusuno Carvajal
Dra. Lucia Isabel Oña Hernández
Dra. Maribel Limache Yaringaño
Dra. Aliuska Venegas Codines
Dra. Patricia Castro Sánchez

Enviado por Dra. Florángel Urrusuno Carvajal y Otras Autoras
Contactar mailto:fuc1965@elam26.pri.sld.cu

Código ISPN de la Publicación: EEVlZAyykpyYocMpLh
Publicado Wednesday 20 de September de 2006