(Ensayo clínico sobre 170 pacientes afectos de ACxFA )

HIPÓTESIS
Comparar los efectos de dosis fija de Digoxina por separado y en comparación con cuatro fármacos antiarrítmicos en dosis ajustadas para el control de Frecuencia Cardiaca en pacientes con Fibrilación Atrial así como evitar el mayor número de nuevos episodios. La Hipótesis Nula sería que no existen diferencias significativas con estos fármacos en relación con Digoxina aislada.

BREVE INTRODUCCIÓN

Mecanismo: Estos ritmos anormales se originan en la aurícula a partir de focos ectópicos. Se caracterizan por ser irregularmente-irregulares. (Despolarizaciones caóticas atriales derechas) Los impulsos son descargados a frecuencias que pueden ser bajas o de hasta 400 o más latidos por minuto. Estas frecuencias hacen que la aurícula se despolarice desorganizadamente sin que existan contracciones apropiadas. Esta desorganización genera irregularidades en el patrón de ondas del ECG. Las deflexiones onduladas presentan formas y patrones variados. La línea de base del trazado adopta la forma de pequeñas ondulaciones desde muy finas a groseras. Características distintivas: Frecuencia: Cualquiera, desde lenta a muy rápida Las frecuencias menores de 100 se denominan “controladas” .Las frecuencias mayores de 100 se denominan “descontroladas”-Las frecuencias controladas son fáciles de identificar, mientras que las frecuencias descontroladas son más complicadas. Las frecuencias auriculares de 400 o más no pueden medirse. Ritmo: Irregular a groseramente irregular. Ondas P: Las Ondas P están ausentes (debido a la actividad auricular caótica).Intervalo PR: Dada la ausencia de ondas P, no existe intervalo PR. Ancho del QRS: Límites normales de 0,10 segundos o menos (aunque a intervalos irregulares). Factores desencadenantes: Estos patrones pueden aparecer en individuos normales y son usualmente transitorios. El estrés o alcohol en exceso pueden causarlos. Si no revierten espontáneamente, los agentes farmacológicos son efectivos en estos casos para volver a un ritmo sinusal normal. La fibrilación auricular crónica (Persistente ó Permanente) está relacionada con un conjunto de problemas que incluyen valvulopatía, cardiopatía coronaria o hipertensiva, miocardiopatía, miocarditis, pericarditis, insuficiencia cardíaca, hipertiroidismo, enfermedad pulmonar y puede aparecer luego de una cirugía cardíaca. Es uno de los ritmos cardíacos anormales más comunes. Las cámaras cardíacas temblorosas no se contraen apropiadamente y se llenan de sangre en la última parte de la diástole. El volumen minuto se reduce hasta en un 25%. El estancamiento de sangre en la cámara aumenta el potencial de formación de coágulos y en consecuencia hay más posibilidades de tromboembolismo sistémico y ACV. El tratamiento debe indicarse cuidadosamente ya que la restauración de la función normal del corazón puede provocar el desprendimiento de un coágulo y causar embolismos sistémicos.
Como arritmia secundaria en ausencia de la enfermedad cardíaca estructural, pero en presencia de una anormalidad sistémica que predispone a individuo a la arritmia .Como arritmia secundaria se asoció a la enfermedad cardiaca que afecta los atrios.
Frecuencia:
En los EE.UU.: El predominio es el aproximadamente 3% de la población del adulto de los EE.UU.; la incidencia es 1 caso por 1000 adultos por año.
Mortalidad/morbosidad:
Mucha de la morbosidad y algo de la mortalidad que resulta del AF son debido al movimiento. El riesgo del movimiento no es debido solamente al AF; aumenta substancialmente en presencia de la otra enfermedad cardiovascular. El riesgo atribuible del movimiento del AF se estima para ser 1.5% para ésos envejecido 50-59 años, y acerca al 30% para ésos envejecidos 80-89 años.
El AF complica el infarto del miocardio agudo (IAM) en 5-10% de casos. Las causas del AF en IAM se piensan para ser debido a cualquier número de factores, tales como infarto atrial, de lesión isquémica atrial, de la distensión atrial, o, quizás, del pericarditis. Según Rathore, y otros, los pacientes que desarrollaron el nuevo-inicio AF durante el curso del infarto del miocardio (IM) estaban en un riesgo más alto que los pacientes que presentaron con el AF crónico. Los pacientes con el IAM y el AF tienden para ser más viejos, para ser menos sanos, y para tener resultados más pobres durante la hospitalización y después de descarga que individuos sin el AF. El AF se asocia independientemente a un índice de mortalidad creciente.
Sexo: La incidencia es más alta en hombres que en mujeres.
Edad: La incidencia en las personas envejecidas 60-68 años es el 1%.La incidencia en personas más viejo de 69 años es el 5%.







MATERIAL y MÉTODOS.

DISEñO Y OBJETIVO DE ESTUDIO.
DISEÑO DEL ESTUDIO
Con asignación aleatoria. Monocéntrico (Hospital de Sant Jacob.CON.) Casos-Control. Doble Ciego.
Prospectivo a 12 meses. Pacientes Evaluados para posible inclusión: 765.
Pacientes incluidos 170.Seguimiento 6 y 12 meses.

Variables Analizadas:
- Pautas de 5 Tratamientos para control de Frecuencia en ACx FA no controlada.
- Disminución de Frecuencia Cardíaca. (DFC).
- Evaluación Subjetiva del paciente a los 6 y 12 meses de inicio de Tratamiento.
- Número de nuevos episodios en 6 meses y 1 año.
- Eficacia de distintos Tratamientos.

FÁRMACOS y TÉCNICAS UTILIZADAS
- Amiodarona + Digoxina. (Tratamiento A)
- Flecainída + Digoxina. (Tratamiento B)
- Propafenona + Digoxina. (Tratamiento C).
- Diltiazen + Digoxina. (Tratamiento D).
- Digoxina (Pacientes Control) 0,250 mgr/día durante 12 meses. (Tratamiento E)








CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Edad menor de 75 años.
Ingreso previo en Unidad Hospitalaria para Control.
Características Típicas Electrocardiográficas de Fibrilación Atrial con Estudio Holter de 24 horas tras el control de Frecuencia.
Estar en Rango de 2-3 INR (Coagulación Previa).



CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Muerte en el Hospital.
Necesidad de Cardiología Intervencionista.
Complicaciones Electrocardiográficas añadidas.
Patología asociada con peligro de la vida.
Falta de adherencia al tratamiento o mala disponibilidad de pacientes.
Hipersensibilidades conocidas a algunos de los fármacos.







PAUTAS DE TRATAMIENTO
* Tratamiento Hospitalario:
- 250 cc de SG con 0.50 mgrs de Digoxina en Perfusión a 19 ml/ h. (Control).
- 250 cc SG con Pauta anterior + 300 mgrs de Amiodarona a 19 ml/h.
- 250 cc SG con Digoxina + 150 mgrs de Flecainida a 19 ml/h.
- 250 cc de SG con Digoxina + 1 mgr/ Kg de Propafenona a 19 ml/h.
- 250 cc SG con Digoxina + 15 mgrs/ hora de Diltiacen en perfusión
* Tratamiento Extrahospitalario:
- Digoxina 0.25 mgrs / día V.O.
- Digoxina 0.25 mgrs + 300 mgrs de Amiodarona. V.O. /día
- Digoxina 0.25 mgrs + 100 mgrs de Flecainida V.O. /día.
- Digoxina 0.25 mgrs + 300 mgrs de Propafenona V.O. / día.
- Digoxina 0.25 mgrs + 300 mgrs de Diltiacen V.O. /día


OBJETIVO DEL ESTUDIO
Se diseña un estudio para 170 pacientes que acuden al Servicio de Urgencias de Cardiología del Hospital San Jacob .Hardbord. Connecticut, a los que se les administró aleatoriamente uno de los 5 tratamientos durante 1 año.
La fase experimental del estudio comprendía 6 meses de tratamiento monitorizado y 1 año de tratamiento no monitorizado.
Al cabo de 6 meses se calculó el promedio mensual de cifras de Frecuencia cardiaca y al cabo de 1 año se evaluó en una escala subjetiva de 5 niveles el grado de eficacia del tratamiento en relación a las pautas de adherencia y de mantenimiento de Frecuencia Cardiaca en límites controlados (en rango de 60-110 cx´).
Se utilizó como técnica estadística la Prueba de la varianza de un factor, como extensión natural de la prueba de t-Student. La variable “Respuesta” es cuantitativa y, en este caso, la variable “Explicativa” es cualitativa de más de dos categorías. Básicamente se desea probar si hay diferencias estadísticamente significativas entre las medias de los grupos formados por la variable explicativa.
Las dispersiones de grupo fueron homogéneas y la variable “respuesta” fue normal en los grupos formados. Si no se cumpliera alguna de estas dos condiciones se comparan las Mediana de los grupos formados mediante la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis.

RESULTADOS
Se distribuyo aleatoriamente a los pacientes que cumplían criterios (Clínicos y Electrocardiográficos) de Fibrilación Atrial en 5 grupos homogéneos de 34 pacientes/grupo. Un grupo fue tratado con 0,250 mgrs diarios de Digoxina. El segundo grupo con Digoxina asociada a Amiodarona. El tercer grupo con Digoxina asociada a Flecaínida. El cuarto grupo con Digoxina asociada a Propafenona y el quinto grupo con Digoxina asociada a Diltiacen.
Se calcularon las tasas de eventos acumuladas según el método de Kapplanl-Meier.

Validación de Variables

Número de Casos: 170
Variable Válidos Numéricos Mínimo Máximo

Cod.Pac 170 170 1.0 170.0
TTO 170 0 --- ---
DFC 170 170 1.25 7.3
EVALUACIÓN 170 170 0.0 4.0.

Grupos A B C D E (Tratamientos)
N 34 34 34 34 34
Media 3.7782 3.84 3.972 5.100 3.2500
Mediana 4.2450 3.7150 3.82 5.4350 3.4100

Para el recuento de pacientes por tratamiento y la distribución de la Variable “Evolución”:


Frecuencias
Número de Casos: 170

TTO Frecuencias Porcentajes
--------------------------------------
A 34 20.00
B 34 20.00
C 34 20.00
D 34 20.00
E 34 20.00
--------------------------------------
Total 170 100.00




EVALUACIÓN Frecuencias Porcentajes
-------------------------------------------
4 26 15.29
3 40 23.53
1 38 22.35
0 22 12.94
2 44 25.88
-------------------------------------------
Total 170 100.00.

Estadísticos descriptivos adecuados para la variable DFC en función de los diferentes Tratamientos:
Estadísticos para la variable DFC por TTO


-
Grupos A B C D E

N 34 34 34 34 34
Media 3.7782 3.8465 3.9721 5.1003 3.2500
Mediana 4.2450 3.7150 3.8250 5.4350 3.4100
Los tratamientos A,B,C, presentan una eficacia similar alrededor de 38 cx´ de disminución de Frecuencia Cardiaca.
El Tratamiento D es el más eficaz con una disminución de Frecuencia Cardiaca promedio de 51 cx´.
El Tratamiento E es el menos eficaz con una disminución de FC. De 32 cx´.

Disminución de FC en cx´ 1



Para saber si existen diferencias significativas entre el número medio de descenso en Frecuencia Cardiaca en cada tratamiento, utilizamos el Estadístico “Anova un Factor”:


Anova Un Factor

Variable Respuesta: DFC
Variable Explicativa: TTO
Número de Casos: 170


Suma de Cuadrado
Cuadrados G.L. Medio F-valor p-valor

Entre Grupos 62.7680 4 15.6920 7.9507 0.0007E-2
Dentro Grupos 325.6535 165 1.9737

Total (corr.) 388.4215 169
Dado que el valor p= 0.0007E se rechaza la HIPÓTESIS NULA.
Se concluye que las medias de DFC de los diferentes grupos de tratamiento NO SON IGUALES. Existiendo Diferencias Estadísticamente significativas entre los distintos tratamientos.


Para saber si es válido el modelo Anova estudiamos la homogeneidad de las varianzas de los diferentes grupos de Tratamiento y la normalidad de Residuos y Predicciones del modelo anterior. Para ello calculamos el Estadístico B de la “Prueba de Bartlett” como prueba de Elección..

Anova Un Factor, Homocedasticidad


Variable Respuesta: DFC
Variable Explicativa: TTO
Número de Casos: 170


Prueba C de Cochran: 0.2297 P-valor = 1.0000
Prueba de Bartlett: 0.8128 P-valor = 0.9367
Bartlett nos da un estadístico de B= 0.8128 que resulta NO significativo para un valor de p= 0.9367, concluyendo entonces que no hay diferencias entre las dispersiones de la respuesta a los diferentes tipos de Tratamientos y que los grupos son homocedásticos para esta variable.
Al existir homogeneidad de varianzas, no observándose patrones de comportamiento y existiendo simetría en los Residuos, se concluye que el “modelo Anova” está correctamente aplicado y es Válido.
De no resultar valido, utilizaríamos la “Prueba de Tukey” para contrastes múltiples entre los diferentes tratamientos.

Anova Un Factor, Comparaciones Múltiples


Variable Respuesta: DFC
Variable Explicativa: TTO
Número de Casos: 170

Método: Tukey HSD al 95.00%

Grupos
TTO N Media Homogéneos

E 34 3.2500 X
A 34 3.7782 X
B 34 3.8465 X
C 34 3.9721 X
D 34 5.1003 X



Contraste Diferencia +/- Límite

A vs. B -0.0682 0.9294
A vs. C -0.1938 0.9294
A vs. D *-1.3221 *0.9294
A vs. E 0.5282 0.9294
B vs. C -0.1256 0.9294
B vs. D *-1.2538 *0.9294
B vs. E 0.5965 0.9294
C vs. D *-1.1282 *0.9294
C vs. E 0.7221 0.9294
D vs. E *1.8503 *0.9294



*/ Diferencia estadísticamente significativa.
Así se establece:
- Entre los tratamientos E, A, B y C no existen diferencias estadísticamente significativas.
- El Tratamiento D es, estadísticamente diferente y MÁS EFICAZ que todos los demás.
-El valor que aparece en +/- Limite de 0.9294 es la diferencia que deben tener dos tratamientos para ser estadísticamente diferentes.
- La significación de diferencia se establece a un nivel inferior a 0.05.








ANÁLISIS DE LOS TRATAMIENTOS EN RELACIÓN A LA VARIABLE “EVALUACIÓN

Estadísticos para la variable EVALUACIÓN por TTO


Grupos A B C D E

N 34 34 34 34 34
Media 2.0588 1.8824 2.1765 2.5882 1.5882
Mediana 2.0000 2.0000 2.0000 3.0000 1.0000
Los Tratamientos A, B y C presentan una Eficacia similar entre 1.88-2.17 puntos.
El Tratamiento D es el más eficaz con un promedio d 2.58 puntos.
El Tratamiento E es el menos eficaz con promedio de 1.58 puntos.

Anova Un Factor
Variable Respuesta: EVALUACIÓN
Variable Explicativa: TTO
Número de Casos: 170


Suma de Cuadrado
Cuadrados G.L. Medio F-valor p-valor

Entre Grupos 18.5882 4 4.6471 3.0570 0.0184
Dentro Grupos 250.8235 165 1.5201

Total (corr.) 269.4118 169

Dado que el valor p= 0.0184 se rechaza de nuevo HIPÓTESIS NULA. Así se concluye que “ La Evaluación no es igual para los diferentes Tratamientos”

Utilizamos también la “Prueba de Kruskal-Wallis” para comparación de poblaciones con distribuciones no normales ni iguales entre si:


Kruskal-Wallis

Variable Respuesta: EVALUACIÓN
Variable Explicativa: TTO
Número de Casos: 170


Grupos n Suma de Rangos Rm Rango Medio

A 34 2921.0000 85.9118
B 34 2651.0000 77.9706
C 34 3055.0000 89.8529
D 34 3611.0000 106.2059
E 34 2297.0000 67.5588


Estadístico de Kruskal-Wallis (sin corrección por empates): 11.5990
Estadístico de Kruskal-Wallis (con corrección por empates): 12.1742
Grados de Libertad: 4
p-valor: 0.0161

Diferencia Estadísticamente significativa para p= 0.0161 con Medianas de los Tratamientos no iguales.
La diferencia de Tratamiento D con rango medio de 106.2 frente a Tratamiento E con rango medio de 67.55 (106.2- 67.55 = 38.65) supera el valor crítico de 32.70, por lo que se han encontrado diferencias en relación a la variable Evaluación a un nivel de significación de 0.05. No se encuentran diferencias significativas entre Tratamientos A, B y C frente a E ni frente a D.

CONCLUSIONES.
Al desear saber si existen diferencias de eficacia entre 5 Tratamientos para la disminución de Frecuencia Cardiaca (DFC), la misma se establecerá por el promedio mensual durante 12 meses en rango de medición de: Inicio-6 meses-1 año, de disminución de dicha Frecuencia Cardiaca, así como por la valoración subjetiva y adhesión al Tratamiento propuesto por parte de los pacientes (170 pacientes). En el caso que los tratamientos dieran resultados diferentes se estableció qué tratamientos eran diferentes entre si.
El estudio se diseño sobre 170 pacientes afectos de Fibrilación Atrial No controlada (mayor de 100 cx´) y que cumplieran los Criterios de Inclusión. Se les administró, aleatoriamente, uno de los 5 tratamientos considerados.
A los 6 mese se calculó el promedio mensual de Disminución de Frecuencia Cardiaca ó la estabilización de la misma dentro de rango inferior a 100 cx´. Al año se evaluó, en escala subjetiva de 0-4 (5 niveles) el grado de eficacia del Tratamiento seguido en relación a las pautas de adherencia y de mantenimiento de Frecuencia Cardiaca en limites aceptables (Fibrilación Atrial Controlada).

A modo de Conclusiones finales, tras el Ensayo se puede afirmar:
No existen diferencias significativas entre los Tratamientos A, B y C presentando ellos una eficacia similar alrededor de 38 cx´ de disminución global.
El Tratamiento D, resultó ser el más eficaz con una disminución Promedio de 51 cx´.
El Tratamiento E resultó el menos Eficaz con una disminución de Frecuencia Cardíaca de 32 cx promedio.
Se rechaza Hipótesis Nula a un valor p= 0.0001.
Se concluye que existen diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos.




DISCUSIÓN.

Todas las formas de tratamiento empleadas fueron eficaces en mayor o menor medida, reduciendo cifras de frecuencia cardiaca en ciclos por minuto.
La Terapia más efectiva fue la combinación de Digoxina con Diltiacen (Antagonista del calcio de la familia de las Benzodiacepinas).
La terapia menos efectiva fue la Digoxina aislada.
En el resto de Terapias no hubo diferencia significativa.
Proponemos, entonces, como Terapia de Elección en el control de una Fibrilación Atrial,- tanto paroxística, permanente ó persistente-, la combinación Digoxina-Diltiacen en pautas expuestas.

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Enviado por Prof. Dr. Francisco Ramón Breijo Márquez
Contactar mailto:frbreijo@hotmail.com

Código ISPN de la Publicación: EEVyklZlFlVqXglNAA
Publicado Tuesday 22 de August de 2006