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Perspectivas de los anticuerpos monoclonales y pequenas moleculas en la Terapia Dirigida del cancer colorrectal (CCR). Revision bibliografica.


Enviado por Dra Yailin Cancañon Ramos y Otros Autores
Código ISPN de la Publicación: EEZEEFlpVZqKxAOCKD


Resumen: El cancer colorrectal (CCR) es el tercero mas incidente a nivel mundial en hombres (despues del cancer de pulmon y el de prostata) y el segundo en mujeres (tras el cancer de mama). En la mayoria de los paises occidentales, el adenocarcinoma del intestino grueso afecta aproximadamente a 1 de cada 20 personas y en casi el 25% de los pacientes se diagnostica en etapa de enfermedad metastasica. En Estados Unidos el estimado publicado, en 2005 fue de 104,950 casos nuevos y 56,290 muertes a causa del CCR. (1-5)


   

  

INTRODUCCIÓN
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercero más incidente a nivel mundial en hombres (después del cáncer de pulmón y el de próstata) y el segundo en mujeres (tras el cáncer de mama). En la mayoría de los países occidentales, el adenocarcinoma del intestino grueso afecta aproximadamente a 1 de cada 20 personas y en casi el 25% de los pacientes se diagnostica en etapa de enfermedad metastásica. En Estados Unidos el estimado publicado, en 2005 fue de 104,950 casos nuevos y 56,290 muertes a causa del CCR. (1-5)

El la Unión Europea, se registran más de 180,000 nuevos casos anuales. (5) reportándose un promedio alto de cura en etapas tempranas I y II tratados con cirugía solamente. (6)

En Cuba, los tumores malignos tienen el 2do lugar como causa de muerte y fallecen más de 15 mil personas cada año, ocupando CCR el 2do lugar, precedido del cáncer de pulmón. El total de fallecidos por tumoraciones de colon y recto, fue 1927, en el 2005, con una tasa superior a 15,0 por 100,00 habitantes. (7)

La cirugía es la forma primaria de tratamiento del CCR, y continúa siendo el pilar principal, pero la recurrencia, después de la cirugía, es a menudo la causa de muerte.

Muchos agentes quimioterapéuticos han sido diseñados para atacar los procesos metabólicos celulares. En 1957 Heidelberger et al., introdujeron la primera terapia contra el cáncer, diseñada específicamente contra un blanco, el antimetabolito fluoropyrimidine (FP), fluorouracil (5-FU), la droga más usada y estudiada en el CCR., que se mantiene como piedra angular de la quimioterapia para la enfermedad. A finales de los años 80 y principios de los 90 del siglo pasado, grandes ensayos demostraron los consistentes beneficios de la quimioterapia, empleando 5-FU bien combinado con acido folínico (FA, leucovorin) o con levamisol, más tarde la introducción de dos nuevos fármacos, oxaliplatino ( L-OHP, Eloxatin®), e irinotecán, (capecitabina CPT-11,Campto® ) ha permitido incrementar los índices de respuesta tumoral objetiva, de aproximadamente un 20% a más del 50%, y la mediana de supervivencia de los pacientes de menos de 12 meses a casi 20 meses, de acuerdo a los reportes, existiendo además consenso en que los regimenes con multidrogas incrementan el promedio de respuestas .(8, 9, 10, 11, 12, 13,14)

A pesar de novedosos tratamientos oncológicos, prevalece entre expertos en el tema, el criterio de que no se han obtenido resultados satisfactorios en la sobrevida o cura de los pacientes sometidos a la terapéutica convencional, habiendo una clara necesidad de nuevas terapias biologicamente dirigidas para mejorar las perspectivas de los mismos.(15) Aunque la quimioterapia es considerada una terapia dirigida, tiene la desventaja de acabar tanto con células malignas como con las normales lo que causa variables consecuencias. Se señala que casi el 67 por ciento de las nuevas drogas anticancerígenas son diseñadas en base a la Terapia Dirigida a blancos específicos. (16)

El aumento en la sobrevida observado en pacientes con CCR., después de la administración de un inmunomodulador no específico, el Levamisol, ( 8) y el reconocimiento de que los pacientes con cáncer presentan un estado de inmunidad alterado, y respuesta inmune a tumores, fueron razones por las cuales numerosos investigadores se dirigieron hacia la búsqueda de adyuvantes biológicos al tratamiento primario ocupando un lugar relevante la Terapia Biológica, llamada también Bioterapia, o Terapia con Modificadores de la Respuesta Biológica. (17,18,19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35)

Hace más de un siglo, Coley, (22) notificó sus primeras observaciones respecto a la posible actividad antitumoral en filtrados de bacterias, pero no fue hasta la década de los 80 del siglo pasado, en que el mayor conocimiento de la inmunobiología tumoral, citoquinas, angiogénesis, y el desarrollo alcanzado en la terapia génica, estimularon el estudio de la bioterapia y permitido que se perfile como el cuarto pilar en el tratamiento de las neoplasias malignas. Los oncogenes constituyen una de las dianas biológicas en el tratamiento del cáncer, codifican proteínas clave en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular, tales como factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento o proteína quinasas que intervienen en la transducción de señales y otras estrategias terapéuticas cuya finalidad es la de inducir al sistema inmunitario a combatir los tumores. (6)(8)(36)

Con la siguiente Revisión Bibliográfica pretendemos recopilar algunas de las informaciones más relevantes de los avances obtenidos en los últimos años en la Terapia Dirigida al cáncer colorectal y sobre algunos tipos específicos de agentes dirigidos.

Desarrollo
Una cuarta arma ha emergido en la lucha contra el cáncer: La Terapia Dirigida. Los tratamientos biológicos constituyen la nueva estrategia en el tratamiento del cáncer, siendo el objetivo la busqueda de dianas terapéuticas. El conocimiento de los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo y la progresión del cáncer han llevado al descubrimiento de intervenciones dirigidas a anomalías específicas. A partir del año 2004 se han introducido en la práctica clínica nuevos tratamientos dirigidos contra dianas moleculares. (37, 38, 39, 40, 41, 42)

Terapia dirigida es un término que se refiere a una medicación o droga dirigida a blancos en una senda específica en el crecimiento y desarrollo de un tumor, atacando o bloqueando estos blancos, significa agentes diseñados para apuntar a blancos precisos. Estos agentes deben causar menos efectos secundarios que los quimioterapéuticos. (37, 38, 39, 40, 41, 42)

Hay varias modalidades principales de Terapia Dirigida, para el tratamiento del CCR, algunas ya aprobadas y otras en fase de ensayo clínico. 
I.- Inhibidores de los receptores Tirosina quinasa. 
II.- Inhibidores de la Angiogénesis: VEGF
III.- Inhibidores del Proteasoma.
IV.- Inmunoterapia.
V.-Otros Agentes: Inhibidores no HER Tirosina quinasa 

Las de mayor desarrollo son los Inhibidores de los receptores tirocina quinasa y los inhibidores de la angiogénesis. (40) A estas modalidades encaminamos nuestra revisión, fundamentalmente.

I.-Inhibidores de los receptores Tirosina quinasa: 
Actúan sobre los receptores tirosina quinasa, en la superficie celular. Hay muchos tipos, entre ellos, los receptores epidérmicos humano, o familia HER. (40)(43, 44, 45, 46, 47) 

· HER1 ( Receptor del Factor de crecimiento epidérmico, erbB1 o EGFR) 
· HER2 ( ErbB2 o HER2/neu) 
· HER3 ( ErbB3) 
· HER4 ( ErbB4) 

Los miembros más estudiados en el campo de la oncología son: EGFR (HER1) y HER2/neu.

EGFR o erbB, regula muchos procesos clave del crecimiento del cáncer y su expresión en tumores sólidos se ha asociado a una enfermedad más agresiva, al aumento de la resistencia a la quimioterapia, y aumento de las metástasis.Se expresa en un importante número de tejidos normales. La vía de señalización del EGFR regula la diferenciación celular, proliferación, migración, angiogénesis y apoptosis, todas las cuales se encuentran alteradas en las células de varias neoplasias. La disregulación puede deberse a la sobreexpresión del receptor, entre otras causas. La expresión de EGFR o la suprarregulación del gen EGFR se produce en un 60% a 80% de los casos de CCR. (5)(6)(36)(43, 44, 45,46, 47, 48, 49, 50)

Los fármacos con actividad anti-EGFR siguen diferentes estrategias de inhibición. En el grupo EGFR HER1 hay dos tipos de inhibidores: Anticuerpos e Inhibidores de moléculas pequeñas. (6)(8)(40)(43)

Los Anticuerpos Monoclonales ( AcM): sustancias que tienen como ventaja especificidad ,es decir, potencial para unirse a dianas específicas del tumor y modificarlas, respetando tejidos normales y, gracias a la Ingeniería Genética, producen menos efectos adversos que los citotóxicos convencionales. Los AcM se han ensayado en pacientes con CCR., para abordar dos vías cruciales de la carcinogénesis, la señalización del factor de crecimiento epidérmico y la angiogénesis. Pueden utilizarse como agentes únicos o asociados a otros antitumorales, se pueden combinar simultáneamente dos o hasta tres de estos o se pueden proporcionar de manera consecutiva, y conjugados con radioisótopos, toxinas, citoquinas o quimioterápicos. (6)(8)(36)(47)(51, 52, 53, 54, 55, 56). 

Hay 2 AcM inhibidores de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) aprobados para uso en CCR, de acuerdo a literatura actualizada. (52) Ellos son el Cetuximab y Edrecolomab.

Cetuximab, (nombre de marca: Erbitux, genérico; Cetuximab, laboratorio de desarrollo; C-225), AcM quimérico (parte animal y parte humana) humano-murino IgG1, es la primera terapia dirigida aprobada para tratar el CCR. 

Este AcM, se une con elevada especificidad al dominio extracelular del EGFR (HER-1) (A menudo en altas cantidades sobre la superficie de las células cancerosas), con afinidad mayor que la de los ligandos naturales, impide la fijación de éstos y reduce la transmisión de señales de transducción, estimula la internalización y degradación del EGFR, reduciendo el número de receptores disponibles en la superficie celular e impidiendo así su interacción con el ligando. Bloquea la fosforilación y activación de la quinasa asociada al receptor, resultando en inhibición del crecimiento celular, inducción de la apoptosis, disminución de la producción de factor de crecimiento vascular endotelial, e incluso aumenta la acción de los quimioterápicos. (6)(8)(36)(47)(51, 52, 53, 54, 55, 56, 57) Parece además originar radiosensibilización (58) y se plantea, estimula a las células efectoras inmunitarias citotóxicas contra las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). (59) Algunos expertos señalan que la respuesta a C225 puede no limitarse a tumores con sobreexpresión de EGFR, sino también a EGFR no detectable. (60, 61, 62)

El cetuximab fue aprobado por la FDA (12/2/04) y por la EMEA, entidades americana y europea autorizadas para la aprobación de medicamentos, para uso en monoterapia o en combinación con quimioterapia como segunda línea para los pacientes con CCR avanzado o metastático (CCRm) con sobreexpresión de EGFR, cuya enfermedad ya no responde al irinotecán, o para pacientes que no pueden tomar irinotecán (CPT11), lo cuál ha sido bien documentado. (62, 63, 64, 65, 66, 67, 68)

La eficacia de cetuximab en pacientes que progresaron después de una pauta con irinotecán se estableció en dos estudios de fase II realizados en Estados Unidos y en un estudio de fase II aleatorizado europeo. En el primer estudio americano (IMCL CP02-0141) los pacientes con CCRm que expresaban EGFR y resistentes al irinotecan, fueron tratados con cetuximab en combinación con irinotecán. La tasa de respuesta objetiva evaluada fue del 22,5% (19,3% según un comité independiente), con una mediana de duración de la respuesta de 6,1 meses, demostrando que la combinación de cetuximab e irinotecán era muy activa en pacientes con CCRavanzado refractario. (65) (69) El segundo estudio (IMCL CP02-0144) evaluó la actividad antitumoral en monoterapia con una tasa de respuesta del 10,5% según los investigadores (9% el comité de evaluación independiente) y una duración de la respuesta de 5,5 meses. (66) (69) 

Entre los ensayos más relevantes, y en el cuál se fundamentó la aprobación de cetuximab, se destaca el estudio europeo BOND EMR62202-007, presentado por Cunningham y cols (67), un ensayo Fase II, multicèntrico aleatorizado, que compara la administración en monoterapia versus cetuximab asociado a Irinotecan (CPT11) en pacientes con CCRm. que expresan EGFR., en una población pretratada, y 100% refractarios al irinotecan. En este, la combinación de C-225 y CPT-11 resultó significativamente superior a la monoterapia con C-225 en cuanto a la tasa de respuesta objetiva, la tasa de control de la enfermedad y la supervivencia libre de progresión. La combinación con cetuximab logró una mediana de supervivencia más prolongada, si bien el incremento de la supervivencia global no alcanzó significación estadística. (62)

Otros resultados como tratamiento de primera línea incluyen los del estudio europeo (EMR 62202-009),cetuximab en combinación con irinotecán más 5-FU y ácido folínico (AF) (régimen AIO modificado) con un 67% de respuestas objetivas, una mediana de tiempo hasta la progresión de 9,9 meses y mediana de supervivencia global de 33 meses.(70) En el segundo estudio (EMR 62202-010)cetuximab en combinación con irinotecán/5-FU/AF (FOLFIRI) se evidenció una tasa de respuestas del 62% de los pacientes y control de la enfermedad del 83%. La mediana de duración de la respuesta fue de 10 meses y la mediana de supervivencia, de 23 meses. (71)

También ofrecen tasas importantes de respuestas objetivas, como un 69% en el EMR 62202-021, de fase I/II, cetuximab combinado con oxaliplatino y 5-FU/AF según el régimen AIO modificado (FUFOX) (72), y elevada tasa de respuesta global en el estudio ACROBAT presentados en ASCO 2005 combinación de cetuximab y oxaliplatino/5-FU/AF (FOLFOX-4) Informandose, una sobrevida global de 74%, un TTP de 12.3 meses, con un perfil de toxicidad aceptable. (73, 74, 75)

Diversos estudios se realizan en busca de la combinación que ofrezca mejores resultados. En el 31 Congreso de la ESMO (Soc Europea de Oncología Médica), celebrado en Octubre del 2006, se presentaron los resultados de la adición del cetuximab a la quimioterapia XELOX (oxaliplatin – capecitabine (5–FU oral) y XELIRI (irinotecan - capecitabine), informándose.que ambos regímenes son altamente efectivos con toxicidad mínima. También se sugiere que la combinación cetuximab-XELOX algun día probará ser una valiosa opción en la primera línea del tratamiento del CCRm. (76)

La dosis recomendada de Cetuximab, es una dosis de carga (primera infusión) 400mg/m2 IV administrada en 120 min. y mantenimiento semanal de250mg/m2 IV en 60 minutos. (62)(69)

La toxicidad más relevante es una erupción cutánea acneiforme y lesiones como rash maculopapular, descamación, prurito (50-88%). La presencia e intensidad de la toxicidad cutánea se han asociado con eficacia clínica, observándose tasa de respuesta, tiempo hasta la progresión y supervivencia significativamente mejores en pacientes con mayor reacción cutánea. (67)(68)

El efecto secundario más grave del cetuximab es la reacción alérgica durante la primera infusión (3% broncoespasmo, estridor, hipotensión, urticaria). Otros efectos adversos reportados son: tos (10-20%), tromboembolismo pulmonar (1%), neumonía intersticial (<0,5%) y reacciones menos graves como náuseas, cansancio, fiebre, escalofríos, elevación de las transaminasas, además la ocurrencia de hipomagnesemia. (43)(62)(69)(77)

Hay reporte de bajos niveles de inmunogenicidad, los anticuerpos antiquiméricos, han sido detectados en un mínimo de pacientes y ninguno con anticuerpos elevados experimentaron reacciones adversas significativas. (78)

Es conveniente señalar que Erbitux es considerada una de las drogas más caras, costando alrededor de $17,000 USD por mes, la dosis promedio. (79)

Otro AcM inhibidor del factor de crecimiento epidérmico, aprobado, es Edrecolomab (Panorex®Glaxo, Centocor), AcM murino que reconoce al antígeno CO17-1A o Ep-CAM humano asociado a tumores, expresado en la superficie de células epiteliales normales y en una amplia variedad de tumores, como el CCR. Los efectos antitumorales del agente estan mediados a través de ADCC (citotoxicidad celular anticuerpo dependiente), CDC (citotoxicidad complemento dependiente) y la inducción de una respuesta anti-idiotípica. Parece que el anticuerpo además de la citotoxicidad, interfiere el contacto entre células inhibiendo el crecimiento de las metástasis. (8) (80)

En pequeños estudios Edrecolomab no demostró beneficios consistentes, en la enfermedad avanzada, y fue considerado como una opción de tratamiento inferior,debido a que su uso en monoterapia estuvo asociado significativamente con sobrevida total y sobrevida libre de enfermedad más cortas, comparadas al 5-FU/FA en CCR Etapa III,y cuando se añadió a 5-FU/FA no se obtuvo un resultado superior al 5-FU/FA. (8)(81, 82, 83, 84)

Sin embargo, el estudio realizado por Riethmuller y col.(85) con Edrecolomab, como tratamiento adyuvante en pacientes con estadio C de Dukes, a los cuales se les realizó resección completa del tumor y fueron posteriormente aleatorizados para observación (90 pacientes) o para un régimen posoperatorio (99 pacientes), después de 7 años de seguimiento, existió una diferencia estadística significativa en la sobrevida global y en el tiempo promedio de recurrencia (32% y 23% mayor en el grupo con Edrecolomab), similares a los hallados con el régimen 5FU y leucovorina. Este estudio demostró que el AcM administrado después de la resección curativa para CCR Etapa Dukes C, previno el desarrollo de metástasis en casi un tercio de los pacientes, mejoró la sobrevida, y es considerado una adecuada alternativa para la enfermedad residual del CCR Etapa III, similar en eficacia a la quimioterapia pero menos tóxica. (81)(85, 86, 87, 88)

Se ha reportado, que la terapia con Edrecolomab post operatoria, restaura la respuesta immune in vivo de pacientes con CCR Dukes C. (89) 

En la investigación de Fields y col. se concluyó que Edrecolomab puede combinarse con 5-FU, con impacto mínimo en la tolerancia y que, la suma de ambos agentes resulta en un aumento estadísticamente significativo en sobrevida global. (90)

La dosis de edrecolomab es de 500mg de inicio seguida por infusiones de 100mg a intervalos de 4 semanas, por 4 meses. Los eventos adversos más frecuentes han sido enrojecimiento facial, diarreas, náuseas, dolor abdominal y vomitos. Debido al origen murino de la droga, las reacciones anafilácticas se han desarrollado en algunos pacientes tratados. (81)(91)

En Alemania, Edrecolomab fue autorizado para la terapia adyuvante del CCR en estadío Dukes C (Etapa III), desde 1995, años más tarde fue aprobado por la FDA para su aplicación en Estados Unidos, donde está siendo ensayada, principalmente en pacientes con CCR Dukes B. (92, 93, 94)

Pertenece a este grupo también el Panitumumab (ABX-EGF) completamente humano, primer Ac humanizado IgG2 que entra en ensayo clínico, producido en ratones que portan genes de inmunoglobulina humana, con alta afinidad para el EGFR. Algunos ensayos han reportado sus resultados como el presentado en la Sesión Plenaria de la AACR 2006 por Peeters. (95) Se trata de un ensayo Fase III aleatorizado, multicéntrico que compara panitumumab con los mejores cuidados de apoyo, dirigido a testar la eficacia y seguridad del anticuerpo en el CCRm. El estudio comprendió pacientes con CCRm en quienes había fallado al menos 2 líneas de quimioterapia (fluoropiridina, irinotecan y oxaliplatin), con progresión de la enfermedad y al menos 1% de células tumorales positivas para EGFR. Además los pacientes no debían haber recibido tratamiento con Cetuximab ni Bebacizumab, (AcM anti-angiogénico). Se concluyó que ABX-EGF mejoró significativamente la sobrevida libre de progresión, con un 8% de respuesta objetiva contra un 0% en el grupo tratado solo con cuidados de apoyo. La dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas fue bien tolerada, La toxicidad reportada en investigaciónes fueron reacciones cutáneas, fatiga, hipomagnesemia, dolor abdominal, diarrea, y sólo un paciente descontinuó el tratamiento por hipersensibilidad. Ningún paciente desarrolló anticuerpos anti-panitumumab. Se enfatiza sobre la ausencia de reacciones graves debido al componente completamente humano. (95)

Otros resultados reportan combinaciones seguras y factibles con irinotecan y la obtención de buenos resultados en un ensayo Fase II como primera-línea de Panitutumab con IFL (5-FU e irinotecan)con un 47% de respuestas objetivas y 32% con estabilización de la enfermedad, sobrevida libre de progresión de 8.2 meses y sobrevida global de 16.4 meses. En términos de estudios Fase III, estan llevándose ensayos aleatorizados evaluando panitumumab vs. Placebo como 2da línea, y quimioterapia más bevacizumab (Avastin), como 1era línea, con o sin Panitumubab. (96)

El Matuzumab ( EMD 72000), un nuevo AcM humanizado IgG3 anti-EGFR con una vida media prolongada y que administrado cada 3 semanas tiene un perfil farmacocinético adecuado, ha inducido respuestas objetivas en pacientes que habían recibido múltiples líneas de quimioterapia . (97)

Otro AcM en ensayo con pocas referencias en el CCR es el ICR62. (98,99)

Aunque datos en relación al CCR no han sido publicados, debemos mencionar como perspectiva, al AcM h-R3, nombre científico: anticuerpo monoclonal humanizado anti receptor del factor de crecimiento epidérmico, nombre comercial: CIMAHER. Inmunoglobilina humanizada, de isotipo IgG1, Indicada en el tratamiento de tumores de origen epitelial que sobre-expresen el EGFR en combinación con los tratamientos estándares quimioterapia o radioterapia. Obtenido en el Centro de Inmunología Molecular (CIM), de nuesto país, se han realizado experimentos in vitro e in vivo demostrándose que posee una potente actividad antitumoral, antiangiogénica y proapoptótica. En ensayos clínicos para evaluar seguridad y farmacocinética realizadas en pacientes con cáncer avanzado, se demostró que es seguro, y produjo un incremento significativo de la respuesta antitumoral objetiva (respuestas completas y parciales) cuando se combinó con la radioterapia. En el año 2002 el h-R3 obtuvo el registro condicionado como tratamiento del cáncer avanzado de cabeza y cuello. El anticuerpo h-R3 aporta una molécula capaz de mejorar los tratamientos actuales de pacientes con tumores con alta expresión de receptor de EGF, como el CCR. Se señala que es bien tolerado en comparación con otras terapias oncoespecíficas, con un tiempo de vida media a las dosis terapéuticas (200 –400 mg) que se encuentra entre 10-14 días. (100)

Es el primer AcM humanizado puesto en prueba clínica en China en el 2004, en fase II. (101) Se señala que, el h-R3 resulta menos tóxico e inmunogénico que C225 (Cetuximab) que contiene un 30% de secuencias de ratón, mientras que el h-R3 sólo contiene menos del 10%. 

El AcM patentado en Estados Unidos, Europa y otras naciones, es el primero generado por la biotecnología cubana para el tratamiento del cáncer. (102)


Inhibidores de moléculas pequeñas HER -1: Erlotinib y Gefitinib
Erlotinib y Gefinitib y son quinazolonas de bajo peso molecular sintéticas eficaces por vía oral, que inhiben la actividad tirosina cinasa del dominio intracelular del EGFR, de forma reversible. (47)(103)

Aunque ambos inhibidores han sido aprobados y utilizados en el tratamiento del cáncer del pulmón a células no pequeñas, (gefitinib en Mayo 2003, erlotinib en Noviembre 2004) y los principales estudios están estan dirigidos en ese sentido, (104,105) existen actualmente diversas investigaciones en las cuáles se ensaya su utilización en el CCR.

Erlotinib (erlotinib nombre genérico, nombre de marca Tarceva, desarrollo de laboratorio OSI 771) se ha documentado que puede detener el crecimiento tumoral. Se realizan ensayos aleatorizados Fase III para conocer la efectividad de la combinación de Oxaliplatin, Leucovorin y Fluorouracilo (FOLFOX modificado) u Oxaliplatin y Capecitabine (XELOX) más bevacizumab con o sin erlotinib en el tratamiento del CCR. (106) Otros estudios combinan erlotinib con la quimioterapia basada en Capecitabine y Oxaliplatin en pacientes previamente tratados. (107) Su toxicidad incluye diarrea y rash cutáneo. (108)

Gefitinib,(gefitinib,nombre genérico,desarrollo de laboratorio ZD1839, marca Iressa), es inhibidor selectivo de la estimulación del crecimiento tumoral y bloquea la autifosforilación estimulada por el EGFR. Aprobado en Japón y en Estados Unidos como segunda y/o tercera línea en el cáncer de pulmón no microcítico, (109) AstraZeneca presentó en la 39na Reunión Annual de Sociedad Americana de Oncología en Chicago los resultados que demostraban su actividad potencial en un amplio rango de cánceres, y ofreció estimulantes datos sobre los ensayos Fase II en CCR avanzado, entre otros, con buenas perspectivas y tolerancia, (110) comentadas además por otros autores. (111)

Fundamentado en modelos preclínicos de CCR, de un posible sinergismo del gefitinib con oxaliplatin, se realizó un ensayo Fase I/II, en pacientes pre tratados , y la conclusión final, de acuerdo al reporte de Kindler (112) fue que la combinación es inactiva en CCR avanzado .En fecha similar Blanke (113) presentó un editorial donde realizó un análisis, sobre diferentes resultados obtenidos en la investigación del gefinitib y plantea entre los aspectos más relevantes que, aunque hay teóricamente razones para su uso en pacientes con malignidad intestinal, no se habían reportado respuestas objetivas que demostraran la eficacia del gefitinib o erlotinib como agentes simples, además el autor comenta la alta dosis empleada en algunos ensayos en CCR, diferente a la recomendada en cáncer del pulmón, y la elevada toxicidad. Siendo uno de los aspectos analizados el de que los agentes no han tenido actividad objetiva estandar en la población general con CCR.

Rothenberg, al evaluar gefitinib y analizar la activación de la vía de señalización del EGFR, en muestras de biopsias de pacientes con CCRm que habían progresado a pesar del tratamiento, concluyó que gefitinib es inactivo como agente en este tipo de paciente, y que no inhibió la activación del EGFR. (114)

En resumen, los inhibidores de la tirosina quinasa se consideran altamente específicos in vitro, pero los resultados clínicos no resultan tan satisfactorios. Ha sido sugerido que la inhibición simultánea de múltiples tirosina quinasas pudiera conducir a mejores resultados in vivo, además su uso estaría limitado a tumores que expresan tirosina quinasas que además tengan un papel en la tumorgénesis. Cunningham y col., (99) recientemente, al investigar la sensibilidad de líneas celulares de tumor colorectal humano, encontraron que, de las examinadas solamente fueron altamente sensibles al tratamiento con gefitinib las que contenían altos niveles de EGFR activo. Otras investigaciones en este sentido tuvieron resultados similares. (115)

De todos modos, erlotinib y gefitinib han sido propuestos por expertos como una opción de tratamiento en el CCR, en la pirámide, después de los AcM. (75)

Los eventos adversos más comunes asociados con gefitinib incluyen diarrea, rash, acné, piel seca, nauseas, y vomitos, la neumonitis Intersticial ha sido observada con incidencia aproximada de un 1%. (116)

HER2/neu inhibidores. Trastuzumab
HER2/neu. Su sobreexpresión está asociada a crecimiento tumoral agresivo y mal pronóstico, el desarrollo de los AcM humanizados convierten a HER2/neu en la diana terapéutica de fármacos como el trastuzumab (nombre genérico), nombre de marca: Herceptin, laboratorio de desarrollo: No 34. Autorizada su comercialización en la Unión Europea desde Agosto del 2000. El NCI está patrocinando un estudio en Fase II de 5-FU/FA/oxaliplatin, y trastuzumab en pacientes con CCRm., cuyos tumores sobreexpresan HER-2 y han progresado a pesar de quimioterapia. (8) (117, 118, 119) En una investigación se encontró que el bajo porciento de sobreexpresión de HER-2/neu en CCR avanzado, limita la potencialidad de regímenes que incluyan trastuzumab, a pesar de la evidencia de actividad. (120) El agente tiene resultados en otros tumores. (121, 122)

Inhibidores de la Angiogénesis; VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular)
Una de las principales moléculas que señalizan para la angiogénesis, proceso descubierto hace más de 30 años y cuya inhibición no se había conseguido, es llamada factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF por sus siglas en inglés, es el ligando de receptores específicos con actividad tirosina quinasa que tiene 3 receptores conocidos que transmiten la señal para que ocurra la angiogénesis, el VEGFr-1, el VEGFr-2 y el VEGFr-3. El VEGFr-2 es expresado por las células endoteliales y parece jugar un papel importante en la diferenciación endotelial y la vasculogénesis. Es una glucoproteína difusible generada por células normales y neoplásicas, (40-60% de los CCR expresan VEGF) y regula la angiogénesis tanto fisiológica como patológica, ésta puede estar producida por alteraciones genéticas o por hipoxia, es esencial para el crecimiento tumoral, la invasión tumoral y la diseminación metastásica. El aumento de la neovascularización está asociado con un peor pronóstico. (53)(55)(123, 124, 125, 126, 127, 128)

Las novedosas estrategias para controlar los tumores, implican la disrupción de la angiogénesis tumoral, bien por disminución de los niveles del factor (VEGF) o por bloqueo de receptores. Se ha señalado que parte del atractivo de apuntar a la angiogénesis resulta del hecho de ser la vía común final a todos los tumores, a diferencia de otras vías que pueden estar presentes o no. (128) 

Las estrategias más estudiadas son AcM y pequeñas moléculas inhibidoras de la fosforilación de la tirosina cinasa: (128) (129)
Anticuerpos:
AcM anti VEGFR ligandos, AcM anti VEGFR 2 (AVASTIN-bevacizumab) e IMC 2C6 anticuerpo monoclonal anti VEGFR 2.

Pequeñas moléculas inhibidoras de la fosforilación de tirosina quinasa.

ZD 6474: inhibidora de la tirosina quinasa del dominio interno del VEGFR2

SU 6668: inhibidora de la tirosina quinasa del dominio interno del VEGFR 1 y 2, GFR 1 y PDGFR beta SU 5416 (semaxanib), inhibidor específico de los receptores tirocina quinasas relacionadas con el KDR (forma soluble del VEGFR-1.

PTK 787(vatalanib): inhibidora de la tirosina quinasa del dominio interno del VEGFR 1 y 2

De los anteriores agentes, los más ensayados y utilizados en clínica en el CCR, son el bebacizumab y las moléculas inhibidoras PTK 787 y SU 5416.

Avastin. En febrero del 2004 entró al mercado el AcM Avastin (bevacizumab), primer medicamento antiangiogénico, variante humanizada IgG1 (73% de origen humano y 7%origen murino) producido por tecnología de ADN en células Ováricas de hámster chino, fabricado por Genentech, filial del grupo suizo Roche, aprobado para uso en combinación con 5-FU como tratamiento de primera línea para pacientes con CCRm. (130,131, 132) En Enero del 2005, lo aprobó la Agencia Europea, (133) más tarde en Junio del 2006, la FDA lo aprueba como segunda línea en combinación con 5-FU en pacientes con CCRm quienes habían sido previamente tratados. (134)

Este AcM además puede mejorar la difusión de la quimioterapia. (128)(135, 136)

La aprobación de Avastin en CCR.,fue basada en los datos de un gran estudio aleatorizado, placebo controlado, que demostró la prolongación de la sobrevida de pacientes tratados con Avastin combinado con el régimen de IFL(5-FU/Leucovorin/CPT-11) por aproximadamente 5 meses, comparados a pacientes con régimen de IFL solamente. (20.3 contra 15.6 meses). Éste es una de las sobrevidas más largas reportada en estudio aleatorizado de Fase III en pacientes con CCRm. (53)

La segunda aprobación se basó en los resultados de un ensayo Fase III aleatorizado, multicéntrico, controlado (E3200) en pacientes con CCR avanzado o metastásico quienes habían recibido tratamiento previo con irinotecan y 5-FU (IFL) como terapia inicial o adyuvante. El estudio demostró que al añadir Avastin (10 mg/kg cada dos semanas), al régimen de quimioterapia FOLFOX 4, el grupo tuvo una respuesta de 22% vs 9%, sobrevida media 12.9 vs 10.8 meses y sobrevida libre de enfermedad 7.2 vs 4.8 meses, comparado con el que recibió FOLFOX 4 sólo. (53)(134)(137, 138, 139, 140)

Debido a la sobrevida observada cuando se añadió bevacizumab a FOLFOX en la segunda línea, se ha aconsejado el uso de FOLFOX y Avastin como primera línea en el CCRm. Entre los datos preliminares de un ensayo Fase II presentado en la Reunión ASCO 2005 consistente en un regimen Xelox-A (Xeloda, oxaliplatin, y Avastin), dado a pacientes con CCRm no tratados, reportaron respuesta de 57% y tiempo hasta la progresión, de 11.9 meses, indicando que Xelox-A parece ser altamente activo, con un retardo considerado impresionante en la progresión de la enfermedad. (75) 

Estudios recientes con la asociación oxaliplatin y Avastin continúan reportando beneficios , también están propuestos o realizándose diversos ensayos para aleatorizar pacientes a los regímenes FOLFOX o FOLFIRI bien con bevacizumab, cetuximab, o ambos, entre ellos BOND 2 y BOND 3 (140, 141, 142)

La droga también está siendo estudiada con la quimioterapia preoperatoria en el cáncer rectal localmente avanzado. (140)

Los eventos adversos más graves asociados con Avastin a través de los ensayos fueron, perforación Gastrointestinal, hemorragias, tromboembolismo, dehiscencia de la herida, hipertensión, neutropenia e infección, síndrome nefrótico, y fallo cardíaco congestivo. Otros más comunes han sido astenia, dolor abdominal, dolor de cabeza, diarrea, nauseas, vómitos, anorexia, estomatitis, constipación, infección respiratoria superior, epístaxis, disnea, dermatitis exfoliativa y proteinuria. (142, 143)

 Recientemente Genentech y FDA informan sobre el Sindrome de Leucoencefalitis posterior reversible, cuadro neurológico asociado con hipertensión, retención hídrica y efectos citotóxicos de las drogas sobre el endotelio vascular, y manifestaciones clínicas dadas por cefalea, convulsiones, letargia, confusión, ceguera y otros trastornos visuales. La instalación puede ocurrir desde las 1eras 16 horas hasta un año después de iniciado el tratamiento. También se reporta la perforación del septum nasal. (144)

La dosis de Bevacizumab es de 5 mg/kg de peso administrada cada 14 dias como una infusión IV. La primera dosis es dada 90 min después de la quimioterapia. Las dosis subsecuentes pueden ser antes o después de la quimioterapia en 60 min. Reducido a 30 min si es bien tolerado. El costo aproximado de un vial de 100mg es de £242.66. (142)

Entre las moléculas pequeñas inhibidoras con desarrollo clínico mas avanzado se encontraba el SU5416. (Semaxanib), inhibidor especifico y potente de las receptores tirocino quinasas relacionadas con el receptor KDR (forma soluble del receptor VEGFR-1) su mecanismo de acción inhibe el crecimiento tumoral "ïn vivo" de forma dosis dependiente. (145, 146) En estudios comparativos con quimioterapia en el CCR. Semaxanib en combinación con fluorouracil más leucovorin como primera línea, se observó una respuesta de 31.6% (147). Sin embargo, un ensayo multicéntrico aleatorizado, Fase III falló al no demostrar éxito clínico con la combinación (Roswell Park régimen) contra fluorouracil y leucovorin solos, como primera línea, en 737 pacientes con CCRm. Además, La toxicidad observada en el brazo con semaxanib fue más severa (diarrea, eventos cardiovasculares, vómitos, deshidratación y sepsis. (148) La desventaja de la administración intravenosa por tiempo prolongado, los resultados negativos de los estudios Fase II/III, y la severa toxicidad determinaron el cese de futuro desarrollo clínico. (149)

Otra molécula pequeña, el succinato de vatalanib (PTK-787/ZK-222584) inhibidor de la tirosina quinasa que inhibe la angiogénesis y bloquea los 3 receptores VEGF, uso por vía oral. En ensayo clínico CONFIRM-1, de fase III, multinacional, a doble ciego y controlado con placebo se evaluó la eficacia antitumoral del fármaco en el tratamiento del CCRm. Se aleatorizó a un total de 1168 pacientes a recibir tratamiento de primera línea con FOLFOX4 (pauta bisemanal de oxaliplatino, leucovorina más 5-fluorouracilo) solo o complementado con vatalanib. El análisis de los datos presentados en ASCO 2005 reveló que la administración complementaria de vatalanib redujo el riesgo de progresión un 12% en comparación con el FOLFOX4 sólo, pero la diferencia entre los grupos de estudio no fue estadísticamente significativa, la magnitud de la diferencia notada en la sobrevida media fue de 3 dias (7.7 meses contra 7.6 meses). Los eventos adversos más severos fueron más comunes en el brazo PTK787 (hipertensión, trombosis venosa, embolismo pulmonar y arterial). Considerándose CONFIRM-1 un ensayo negativo, varias hipótesis fueron expuestas que pudieran explicar el fracaso, añadiéndose que la historia del PTK787 no ha terminado, y los estudios podran continuar. (150, 151, 152)

Por último comentamos AS1404 (DMXAA) novedoso agente disruptor vascular, una molécula pequeña que desorganiza o interrumpe selectivamente el establecimiento de los vasos sanguíneos del tumor, ejerciendo un efecto distinto a los inhibidores de la angiogénesis. Siendo los vasos sanguíneos del tumor con una red capilar más permeable y menos organizada, AS1404 actúa sobre las células endoteliales, causando apoptosis (suicidio celular) además, induce una cascada local de citoquinas, incluyendo serotonina y factor de necrosis tumoral (TNF). Los efectos directos e indirectos del AS1404 culminan en ruptura de la vasculatura y muerte de las células tumorales (hemorragia y necrosis). El agente es mucho más efectivo que el Avastin sólo en la inhibición del crecimiento del CCR., entre otros tumores, afirmándose que AS1404 es la vanguardia de una nueva clase de drogas. Los tumores de colon en animales tratados con AS1404 y Avastin, tomaron 40 dias más en cuadruplicar talla, comparados con controles, 17 dias adicionados por Avastin y 29 dias por AS1404. (153)

Conclusiones 
Entre las terapias Dirigidas, Los anticuerpos monoclonales ensayados en los últimos años en pacientes con cáncer colorrectal para abordar las dos vías cruciales de la carcinogénesis: la señalización del factor de crecimiento epidérmico y la angiogénesis; han mostrado una objetiva actividad, en combinación con la quimioterapia, de acuerdo a la revisión realizada.

Se destacan en la literatura bevacizumab y cetuximab. Los resultados en la mayoría de los estudio sugieren que ambos fármacos pudieran ocupar en el futuro un papel relevante en el tratamiento post quirúrgico del CCR, sin embargo, considerando que nos encontramos en los primeros años de la utilización de estas terapias, de las que todavía quedan aspectos por aclarar, además de ser costosas, la única estrategia curativa en el tratamiento del CCR es , la resección quirúrgica completa en fases tempranas y la quimioterapia que van a ser usadas por mucho tiempo. 

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Autores: 
- Dr. Pedro González Enoa. Especialista de 1er Grado en Cirugía. Profesor Asistente de cirugía. Hospital Clinico Quirurgico 10 de Octubre.
- Dr. Calixto Cardevilla Azoy. Especialista de 2do Grado en Cirugía. Profesor Consultante. Facultad 10 de Octubre. Hospital Clinico Quirurgico 10 de Octubre.
- Dra Yailin Cancañon Ramos. Especialista de 1er Grado en MGI. Profesora Instructora de MGI. Policlínico: Carlos Manuel Portuondo Lombart.
- Dra. Maritza Alfonso Romero. Especialista de 1er Grado en MGI. Profesora Instructora de MGI. Policlínico: Carlos Manuel Portuondo Lombart.


Enviado por Dra Yailin Cancañon Ramos y Otros Autores
Contactar mailto:yailincramos@infomed.sld.cu


Código ISPN de la Publicación: EEZEEFlpVZqKxAOCKD
Publicado Saturday 10 de February de 2007