Introducción

La homeostasis de la cinética de las  poblaciones celulares es mantenida en los organismos en virtud de la acción concertada de complejos mecanismos reguladores. En el organismo existen líneas celulares que experimentan continuo recambio. La obtención de un fenotipo diferenciado  y establecido descansa sobre la interacción celular. No obstante es un prerrequisito indispensable en la diferenciación la sensibilidad celular a las señales del medio y un adecuado procesamiento del mensaje. La oncogénesis es un fenómeno consecuente con las alteraciones en el control de la proliferación y diferenciación celular en el que se afecta la relación armónica entre la célula y el ecosistema tisular ^[1].  

Los primeros aportes de carácter molecular sobre la patología de la célula tumoral los brindo el conocimiento de algunos rasgos bioquímicos y rutas metabólicas presentes en estas; el desarrollo de la Biología Molecular conjuntamente con las técnicas de Genética Molecular han permitida un versión profunda y mas detallada de la oncogénesis. Todos los fenotipos tumorales exhiben daño del aparato celular como consecuencia de la afección de dos familias diferentes de genes: (1) Genes dominantes que activan el crecimiento celular denominados Oncogenes y (2) un segundo grupo que resulta silenciado y que sus productos normales inhiben el crecimiento tumoral, denominados anti-oncogenes o Genes Supresores Tumorales (TSG) ^[2].  

Existen evidencias para considerar que la activación de los oncogenes y el silenciamiento de los supresores son dos eventos con equitativa responsabilidad en la oncogénesis por lo que se ha sugerido la existencia de un efecto cooperativo entre estas dos familias de genes. El presente trabajo es el resultado de una revisión actualizada y del enfoque molecular de los oncogenes en su dinámica a la transformación maligna; teniendo en cuenta su concepto, clasificación, función e importancia medico terapéutica ^[1,2,3].  

El descubrimiento  

Fue Peyton Rous en 1911 quien planteó la hipótesis de la existencia de un agente infeccioso que podría causar la formación de tumores en gallinas, describiendo el Virus del Sarcoma de Rous (RSV) como un retrovirus transformante ^[4,5],sin embargo en 1976,Michael Bishop, descubrió que las células normales de pollo contienen un gen src similar al encontrado en el SRV por lo que desde entonces los oncogenes procedentes de virus llevan el prefijo “v” y el gen celular normal el prefijo “c”, ej: v-src, c-src  .Ambos genes son similares ,se encuentran en el mismo sitio en el cromosoma ,pero el v-src no posee intrones.

Hace aproximadamente 10 años, la comunidad científica conoció un elaborado concepto acerca de la transformación maligna, su aval mas consistente partió de los resultados obtenidos al comparar parte del genoma de las células de mamíferos y el de algunos virus que producen cáncer, constatándose estrecha similitudes en muchos casos. Tal vez en aquel entonces, Harold Eliot Varmus y John Michael Bishop, galardonados en 1989 con el Premio Nóbel en Medicina y Fisiología por sus investigaciones acerca de los oncogenes, no sospecharon cuan vertiginosamente crecería la lista de genes con actividad dominante sobre el crecimiento en los canceres humanos ^{[5, 6]}.  

La propiedad de causar cáncer de los retrovirus probablemente provee la más común motivación para el trabajo con estos agentes. Los retrovirus oncogénicos aislados de vertebrados  comos los peces, aves, roedores, gatos, primates sub-humanos y humanos inducen Sarcomas (tumores de origen mesenquimal), varios tipos de Leucemias y en ocasiones tumores epiteliales (el cáncer mas común en humanos), incluyendo el carcinoma de mama, riñón e hígado. Debido a su pequeño genoma y la regularidad con que pueden inducir las formas características de cáncer en animales de laboratorio, los retrovirus se convirtieron en los instrumentos para conocer como las células normales podían ser convertidas en una célula cancerosa. Un grupo tipificado por el RSV que porta un oncogen responsable de la inducción de tumores en mamíferos y la eficiente transformación de células en cultivo; otros ejemplificados por el Virus de la Leucosis de las Aves (AVL) y el Virus del Tumor Mamario de los Mamíferos (MMTV) causan tumores después de un largo periodo de latencia que parece ser un proceso multiescalonado ^[7] .  

Los genes virales insertados y activados contribuyen al cambio canceroso por lo que son llamados oncogenes y sus progenitores normales proto-oncogenes. Las evidencias generalmente afirman que los proto-oncogenes son importantes reguladores del crecimiento celular. Muchos de los proto-oncogenes descubiertos a través del uso de los retrovirus son en ocasiones dianas de mutaciones somáticas no virales que se cree provoquen cáncer en el humano ^[7].  

Características  

Los proto-oncogenes están muy conservados a través de la evolución y en muchos casos, juegan papeles críticos tanto en eucariotas primitivas como la más especializada célula humana. Estos forman parte de un intrincado circuito de regulación que garantiza la aparición y conservación de un determinado fenotipo celular y de hecho poseen una gran responsabilidad en la biología de todas las células normales del organismo. Muchos tumores presentan dominios amplificados de ADN que interesan a los proto-oncogenes y magnifican su expresión; la amplificación no se conoce en las células normales pero si es un rango asociado con la progresión hacia un fenotipo maligno ^[1,2,3,7,8]. 

Los oncogenes son activados por varios mecanismos: (1) la translocación del gen desde su sitio normal de expresión a un nuevo sitio de expresión, provocando un proteína alterada con un función aberrante; (2) la delección de una porción de un proto-oncogen, provocando una configuración activa inductora del crecimiento en ausencia de cualquier estimulo normal requerido; (3) la mutación provocando la síntesis de una proteína activa o (4) La amplificación del gen provocando la expresión inapropiada o la sobre-expresión de la oncoproteína ^[9-15].

Clasificación

Los daños sobre los genes que intervienen en procesos tan complejos como es el crecimiento y la diferenciación celular, constituyen un reto para la conservación de la estabilidad de los rasgos fenotípicos en las células. Aunque le número de oncogenes es bastante amplio y promete continuar expandiéndose su acción queda circunscrita a cuatro mecanismos principales:

1.      Factores de Crecimiento

2.      Receptores de Factores Crecimiento

3.      Transductores Citoplasmáticos

4.      Factores de Trascripción

Parece poco probable que alguno de estos mecanismos por si solo pueda llevar a la célula a la malignidad, por el contrario las investigaciones apuntan al establecimiento de una red cooperativa entre los oncogenes. Estas rutas de señalización aun resultan parcialmente incomprendidas ^[8,16-20].

A continuación se expondrán las características más relevantes de estas 4 clases de oncogenes describiendo, además, uno de ellos a modo de ejemplo, para una mejor comprensión de esta clasificación. Para una mayor comprensión de esta revisión hemos de aclarar que cuando nos referimos a los oncogenes los hacemos en letra minúscula y cursiva (onc) si el mismo es el proto-oncogen estará precedida de la letra c (c-onc) y si es un gen viral se precederá de la letra v (v-onc). Para referirnos al producto de estos oncogenes es decir la oncoproteína será con el mismo nombre pero con letra inicial mayúscula (Onc). Algunos oncogenes tienen una estructura diferente en diferentes tumores formando así una familia de oncogenes, en este caso se utilizara una letra mayúscula antes del oncogen en cuestión para referirse al miembro de la familia esta letra esta en relación con el tipo de tumor donde se expresa (N-onc, utilizando la letra N por su expresión en Neuroblastomas). Esta nomenclatura es internacional y será encontrada de esta forma en la literatura científica ^{[3,5,10,16,21-26]}.  

Oncogenes de Factores de Crecimiento

El gen de un factor de crecimiento puede ser activado en una célula que esta programada para responder a este pero no para producirlo. Cuando las células son estimuladas a producir su propio factor de crecimiento ellas pueden convertirse en células inmortalizadas en cultivos. No ha sido mostrada aun de forma concluyente que circuito puramente autocrinos de este tipo contribuyan a procesos oncogénicos espontáneos en humanos (Tabla No. 1) ^[3,9,16,27].

 Tabla No. 1 Clase 1: Oncogenes de Factores de Crecimiento

Oncogen sis. El PDGF es parcialmente codificado por el encogen v-sis que fue originalmente aislado del Virus del Sarcoma de los Simios (SSV). Este factor de crecimiento es un paradigma, normalmente es liberado por trombocitos que se desintegran después del sangramiento y estimulan el crecimiento de fibroblastos. Este gen no es normalmente expresado en fibroblastos; la activación ilegitima, por ejemplo, por un retrovirus puede inducir a los fibroblastos a producir su propio factor de crecimiento. La producción de un factor de crecimiento en células anormales es por tanto un modelo de activación de oncogenes. Es un modelo conceptualmente importante ^[1,27-30].

El proto-oncogen c-sis codifica para una de las dos cadenas polipeptídicas de del PDGF, la cadena b. La activación accidental del gen por el retrovirus de los simios lo ha convertido en un potente oncogen para los fibroblastos. Los genes retrovirales están bajo el control de un complejo amplificador/promotor, que se encuentra en las Regiones Terminales (LTR) del genoma viral. La actividad del gen del PDGF provocara un mecanismo autocrino de estimulación ^[27].

Normalmente los monocitos y macrófagos expresan a c-sis, liberando PDGF, atrayendo y estimulando los fibroblastos y las células musculares lisas a proliferar. Este proceso puede jugar un importante papel durante la cicatrización, así como durante la fibrosis pulmonar y hepática, el sarcoma de Kaposi y la ateroesclerosis; ya que se ha demostrado que en las placas de ateroma se expresa c-sis de forma amplificada (Tabla No. 2) ^{[1, 31-33]}.

Tabla No. 2 Alteraciones de sis en varias neoplasias

El PDGF es producido por varios tumores humanos y es mitógeno para fibroblastos y células endoteliales. En los tumores epiteliales tales como el carcinoma mamario, sin embargo, esta ausente la expresión del receptor a y b del PDGF. Por tanto parece poco probable que el PDGF es un factor estimulador en muchos tipos tumorales con excepción de tumores cerebrales donde el ligando y el receptor son expresados en astrocitomas. La cadena b de este factor de crecimiento  es además producida en el epitelio hiperplásico dentro de las lesiones malignas del cerebro y estas también expresan su receptor tipo b; por lo que puede jugar un papel en la estimulación Autocrina/Paracrina de glioblastomas y del infiltrado de células endoteliales^[1].

El producto de este oncogen ha sido útil en la terapéutica del cáncer a través de un anticuerpo monoclonal murino humanizado que reconoce como diana al VEGF, conocido como Bevacizumab o Avastin  y que se encuentra en fase 3 de ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer colorectal y de mama. Los pacientes tratados solo con este anticuerpo han tenido moderadas respuestas y los que se han combinado con la quimioterapia convencional han tenido grandes respuestas ^[34-36]. La evaluación en carcinoma de células renales metastásicas ha enriquecido el punto final de su preespecificada eficacia antes de lo esperado. En combinación con el quimioterapéutico Capecitabina recibió la rápida aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y ha sido combinado con Trastuzumab en una doble estrategia terapéutica con anticuerpos para el cáncer de mama con sobrexpresión de  HER-2/neu ^[37]. Los últimos ensayos clínicos han mostrado su eficacia en cáncer colorectal avanzado combinándolo con el 5 Fluoracilo ^[38].

Oncogenes de Receptores de Factores de Crecimiento

 Un gran número de oncogenes codifican para formas mutantes de receptores de superficie de factores de crecimiento, muchos de ellos con actividad tirosina quinasa intrínseca. Estas oncoproteínas provocan una transformación maligna al mantener una señal mitogénica independiente de su interrelación con el ligando. También las formas no mutadas de esto genes pueden causar transformación siempre que exista ligandos disponibles en el suero (Tabla No.3) ^[3,16].

Tabla No. 3 Clase 2: Oncogenes de Receptores de Factores de Crecimiento

Además de los receptores con actividad tirosina quinasa otros productos oncogénicos pueden tener actividad tirosina quinasa; el numero de proteínas con actividad tirosina quinasa alcanza hasta varias decenas, aunque son perfectamente agrupadas en tres categorías: (1) Aquellas proteínas ancladas en la membrana celular con dominios extracelular y citoplasmáticos como el caso del oncogen erbB que codifica a una forma mutada del receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), (2) proteínas citoplasmáticas con tendencia a anclarse en la membrana celular como el caso del oncogen src y (3) proteínas nucleares como el oncogen abl ^[9,27,28,39].

Otras proteínas transformantes son las llamadas serina/treonina quinasas, cuyo blanco de fosforilación son los residuos aminoacídicos de serina y treonina en los sustratos. En esta familia se encuentra la proteína quinasa C, la que se considera un mediador de los promotores tumorales  y el producto de los oncogenes como raf y mos. La proteína quinasa C es el efector de la señal mediada por la hidrólisis del Fosfatidil Inositol 4.5 bifosfato y es el vehículo de varios promotores tumorales; a pesar de esto no se han descrito hasta el momento receptores con actividad serina/treonina quinasa intrínseca, por lo que los productos de estos oncogenes pertenecen a la clase de los transductores citoplasmáticos ^[39-42].

Las proteínas con actividad tirosina quinasa se tornan transformantes cuando sus genes son mutados o anormalmente expresados, en general cuando los patrones de sustratos a fosforilar se alteran ^[43-46].

Oncogen erbB2/neu. El oncogen neu también conocido como HER-2 o c-erbB2 fue primeramente descrito asociado al neuroblastoma después del tratamiento de ratas con el carcinógeno etilnitrosourea. El proto-oncogen humano reside en el cromosoma 17 y codifica para una glicoproteína de 185 KDa (p185) relacionada con el receptor del EGF y es el progenitor de un oncogen aislado en el Virus de la Eritroblastosis de Aviar (AEV) que codifica para la región interna de dicho receptor conservando su actividad intrínseca tirosina quinasa. Neu pertenece a una familia de genes erbB que codifican para receptores que poseen un dominio extracelular rico en cisteína, un dominio transmembránico y un dominio intracelular tirosina quinasa. La región extracelular alterada del receptor provoca la perdida de la influencia reguladora normal que controla la actividad tirosina quinasa (Tabla No. 4) ^[47-48].

Tabla No. 4 Alteraciones de neu en varias neoplasias

Esta forma del receptor es en ocasiones excesivamente expresada en carcinomas de células escamosas así como en adenocarcinomas de glándulas mamarias y salivares. La amplificación de ese gen se ha visto relacionada con un pobre pronóstico de vida, con la diseminación de los tumores y con el curso clínico de la enfermedad en específico en cáncer de mama y de ovario ^[49-53].

 Este oncogen puede ser utilizado como herramienta en la determinación del pronóstico, del tiempo de recaída y de la supervivencia en 5 años en pacientes con adenopatías. Fueron encontrados además altos niveles en suero en pacientes con metástasis. Actualmente se utiliza en el diagnostico por imágenes in vivo utilizando anticuerpos monoclonales conjugados con isótopos radiactivos como el tecnecio 99 y el indio 111, lo cual permitido la detección de tumores y lesiones ocultas y ha potencializado el monitoreo de la enfermedad y los planes terapéuticos (Tabla No.5) ^[54-57].

Table No. 5. Sobreexpregion de receptores erbB en diferentes Tumores.

ND: Sin datos suficientes.

 El uso en la terapéutica también ha tenido grandes resultados utilizando anticuerpos monoclonales conjugados y no conjugados. A través del uso de la tecnología recombinante fue desarrollado por Genentech un monoclonal murino de la clase IgG1 humanizado, Trastuzumab, y utilizado especialmente en pacientes con cáncer de mama avanzado con sobrexpresión de la proteína p183HER-2 ^[58]. En un ensayo clínico con estudio inmunohistoquímico se utilizo asociado a la quimioterapia (Antraciclina y Ciclofosfamida o Paclitacel) se observo una baja mortalidad al año (22% vs 33%; p=0.008), alta supervivencia (media 25.1 vs 20.3 meses; p=0.01) y un 20% de riesgo de muerte ^[59]. Este medicamento ha sido combinado  con múltiples drogas citotóxicas, creando nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer de mama metastásico ^[60]. La disfunción cardiaca clase III y IV se ha observado en el 27% del grupo tratado con Antraciclina, Ciclofosfamida y Trastuzumab comparados con grupos tratados solo con Antraciclina y Ciclofosfamida ^[59]. Los efectos cardiotóxicos han sido un factor limitante en su uso desde que fue aprobado por la FDA en 1998 ^[61-70].

Además de este se ha desarrollado un anticuerpo biespecífico que se une simultáneamente a los receptores Fc para la IgG tipo I (FcgR I) y al producto proteico del oncogen HER-2/neu; esta diseñado para dirigir las células con FcgR I, como los monocitos y macrófagos, a fagocitar o matar las células tumorales que expresen HER-2/neu, se conoce como MDX-210, se encuentra en fase 3 de ensayos clínicos  ^[71]. Es inmunológicamente activo en dosis toleradas ^{[71, 72]} y utilizado en cáncer de ovario que sobrexpresa HER-2/neu así como cáncer renal, de mama, colorectal y prostático ^[72].

Oncogenes de Transductores de Señal

 La tercera clase de oncogenes codifica para proteínas mutantes citoplasmáticas, en estas oncoproteínas predominan dos funciones fundamentales la actividad quinasa y la GTPasa. Como el grupo de los receptores, los proto-oncogenes de esta categoría con actividad quinasa pueden ser transformados en oncogenes debido a cambios estructurales que incrementen su actividad quinasa ^[3,9,16,73].

Las oncoproteínas con actividad GTPasa son una larga familia, sus miembros pueden encontrarse asociados a la membrana o libres en el citoplasma. Estas proteínas son formas mutadas de la proteína G en especifico de la subunidad a (Tabla No. 6) ^[74-76].

 Tabla No. 6 Clase 3 Oncogenes de Transductores Citoplasmáticos