Resumen

Introducción

Metabolismo de la galactosa

Variantes de la enfermedad y sus manifestaciones clínicas

Bases moleculares de la enfermedad

Diagnóstico

Tratamiento

Referencias Bibliográficas

RESUMEN  

Objetivos: Brindar  información  acerca  de la Galactosemia.

Fuentes: Libros de texto relacionados con el tema y artículos actualizados de revistas.

Resultados: La Galactosemia es un  error innato de los carbohidratos, de herencia autosómica recesiva. Tres enzimas están involucradas en el metabolismo de la galactosa: Galactosa-1-Fosfato Uridil Transferasa , Galactoquinasa y UDP-Galactosa 4´ Epimerasa. La Galactosemia clásica causada por  deficiencia de la Galactosa-1-Fosfato Uridil Transferasa es la más conocida y se caracteriza por  cirrosis, hepatomegalia, vómitos, ictericia, edemas y retraso mental  con una frecuencia de 1:60000. La Galactoquinasa cataliza el primer paso del metabolismo de la galactosa, su deficiencia provoca  cataratas neonatales y tiene una incidencia  de 1 en 153000 nacimientos.  Y por último, la  UDP-Galactosa 4´ Epimerasa que cataliza la interconversión de UDP-glucosa y UDP-galactosa  utilizando el NAD⁺  como cofactor. Su deficiencia se considera un desorden benigno. El tratamiento para esta enfermedad es llevar una dieta sin galactosa.

Conclusiones: La Galactosemia es un desorden  de herencia autosómica recesiva causado por la deficiencia de las enzimas: Galactosa-1-Fosfato Uridil Transferasa , Galactoquinasa y UDP-Galactosa 4´ Epimerasa y los síntomas no son más que el resultado de la incapacidad por parte de los pacientes de procesar la galactosa.

Palabras claves: Galactosa, Enzimas, Metabolismo   

ABSTRACT

Objectives: To offer   information about   Galactosemia.

Sources: Text book   and articles

Results: The Galactosemia is an inborn error of carbohydrate´s metabolism, with autosomal recessive herency. Three enzymes are involved in galactose metabolism: Galactose-1-Phosphate Uridyl-Transferase , Galactokinase and UDP-Galactose 4´Epimerase.The classic Galactosemia caused  by Galactose-1-Phosphate Uridyl-Transferase  deficiency  is the best known  and is characterized by cirrhosis, hepatomegaly ,vomiting , jaundice , edemas and mental retardation  with a frequency 1:60000. Galactokinase catalyzes the first step in the metabolism of galactose , it´s deficiency causes neonatal cataracts and it have an incidence of 1 in 153000 births. The last one .UDP-Galactose 4´Epimerase catalyzes the interconversion of UDP-glucosa and UDP-galactosa  with NAD⁺  as a cofactor. Epimerase deficiency is considered a benign disorder. The treatment for this disease is to carry   dietary   galactose  restriction.

Conclusions: The Galactosemia is an autosomal recessive disorder caused by the Galactose-1-Phosphate Uridyl-Transferase , Galactokinase and UDP-Galactose 4´Epimerase´s deficiency   and the symptoms result from the patient´s inability to process galactose.  

Key words: Galactose, Enzymes, Metabolism  

I-INTODUUCCIÓN:

El metabolismo constituye el proceso  por el cual el organismo procesa sustancias necesarias  para desempeñar sus funciones. Este proceso puede verse alterado por diversos trastornos, producidos a menudo por anomalías genéticas que provocan la ausencia  de enzimas específicas necesarias para la estimulación de los procesos metabólicos. Dependiendo del trastorno los efectos pueden ser graves o moderados.

La galactosa es un monosacárido que se obtiene en el intestino por medio de la acción de la enzima lactasa al actuar sobre la lactosa, en esta reacción aparecen: glucosa y galactosa. Por tanto, este compuesto se obtiene de la dieta. La galactosemia  es un desorden  de hereditario que se caracteriza por la acumulación de galactosa en sangre y tejidos, presentándose los signos clínicos durante los primeros días de vida, su diagnóstico temprano y la pronta institución de un tratamiento conducirá probablemente a una  vida normal para un lactante que se enfrenta a la posibilidad de muerte, cataratas cirrosis hepática y retardo mental (1).  

II-METABOLISMO DE LA GALACTOSA:

Figura # 1: Metabolismo de la Galactosa

III-vARIANTES DE LA ENFERMEDAD Y  sus MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

la Galactosemia es un trastorno monogénico de herencia autosómica recesiva dado por la incapacidad del organismo de metabolizar la galactosa, lo que trae como consecuencia altos niveles de este metabolito en sangre y orina  causando lesiones a varios sistemas corporales. Aparece usualmente entre la segunda y tercera semana de vida con una severa disfunción del hígado(4). La deficiencia más frecuente es la carencia o disminución  de la actividad en eritrocitos de la segunda enzima de la ruta de la galactosa. A este tipo de deficiencia  se le conoce como Galactosemia Clásica.

1-Galactosemia Clásica:

En la Galactosemia Clásica la actividad de la Galactosa-1-Fosfato Uridil Transferasa es notablemente  deficiente. Como resultado de ello, se acumula la galactosa-1-fosfato en las células del cuerpo inhibiendo la actividad de la Galactoquinasa lo que trae como consecuencia la acumulación de  galactosa.

Ella a su vez se intercambia libremente  entre los espacios intracelulares y extracelulares tales como: plasma, suero y orina. La galactosa libre dentro del cristalino puede ser metabolizada después en galactitol, el cual establece un gradiente osmótico que hace penetrar líquido en el cristalino, desnaturalización  y precipitación de  la proteína lenticular y finalmente formación de cataratas. Se cree que el daño a otros órganos principalmente cerebro, hígado y riñón es el resultado de la toxicidad intracelular de la galactosa-1-fosfato, la cual se acumula en las neuronas, en las células hepáticas y en las células de los túbulos renales. Como resultados aparecen el retardo mental, cirrosis y mala absorción tubular renal. Además existen cinco variantes dentro de la Galactosemia Clásica: Duarte , Los Angeles, , Negro, Indiana y  Rennes  cada una de las cuales representa un trastorno genético diferente y pueden que origine o no la enfermedad clínica, según el grado de actividad residual de Galactosa-1-Fosfato Uridil Transferasa (1,5).  

2-Deficiencia de Galactoquinasa:

 El primer caso de deficiencia de Galactoquinasa fue reportado por Gitzelmann en 1965. En la enfermedad se produce un  cúmulo de  galactosa, por lo que se producen elevadas cantidades de galactitol y ácido galactónico por vías metabólicas secundarias y va a ser precisamente el galactitol el metabolito responsable de la formación de cataratas y edemas cerebrales (3).  

3-Deficiencia de UDP-Galactosa 4´ Epimerasa:

La deficiencia de esta enzima puede ser considerada en dos formas benigna y severa. La forma severa es extremadamente rara aunque se han reportado casos  en países como por ejemplo Pakistán. Los síntomas clínicos son: hepatomegalia , hipotonía, vómitos , pérdida de peso e ictericia. La forma benigna es más frecuente y no aparece asociada a manifestaciones clínicas,  debido a esta característica los pacientes son detectados mediante tamizajes neonatales (3).  

IV-BASES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD:

La deficiencia de Galactoquinasa es un  error del metabolismo de la galactosa, cuya  principal manifestación es el desarrollo de cataratas durante el primer mes de vida. Hasta  la fecha sólo se habían reportado 20 mutaciones del gen, pero estudios recientes han revelado cuatro nuevas mutaciones por sustituciones de aminoácidos:1569C-->T en el exón 2 (R68C), 7093C-->T en el exón 6 (T 288M) , 7538G-->C en el exón 8 (A384P) y una deleción  de un par de bases en el exón  5 (2833delC)(6).El gen que codifica para la enzima Galactosa-1-Fosfato Uridil Transferasa se encuentra en el cromosoma 9  y presenta 4 kb con 11 exones, la proteína consta de 379 aminoácidos con un 49% de conservación entre la humana y la enzima E.coli. La enzima activa es un dímero con una masa molecular de 96 Kda. Estudios han determinado que entre el 0.9% - 1,25% es heterocigota para el alelo de dicho trastorno y entre el 8%-13%  lo es para el alelo Duarte(7). Más de 130 mutaciones se  han  hallado para esta alteración genética, pero la más común asociada a la galactosemia clásica, produciendo un cuadro clínico severo  fundamentalmente en homocigóticos, es la  Q188R (8). En un estudio realizado en Alemania se encontró la combinación de las mutaciones G212X en el exón  7 y la E340X en el exón 10 en dos  pacientes de sexo masculino,  de 28 años de edad respectivamente, ambos con un retraso mental severo(9). Recientemente en  un tamizaje neonatal realizado en Austria  se hallaron cuatro nuevas mutaciones para la enfermedad: M129T, L3421, Q9H y A46fsdelCAGCT(10). En un programa  de tamizaje neonatal realizado en Texas 3 nuevas mutaciones fueron detectadas T23A, Q207X y A345D y se demostró que la mutación IVS2-2A->G es probablemente típica de los hispanos, la S135L prevaleció en la población negra y  la mutación K285N estuvo presente solamente en la población blanca(11). Otra mutación relacionada con la deficiencia de esta enzima y al parecer característica de la población en Slovenia es  la K285N(k), además no podemos dejar de mencionar la sustitución N314D asociada a las variantes  Duarte y Los Angeles(12). Por último tenemos que  el gen que codifica para la UDP-Galactosa 4´ Epimerasa consta de 4 kb dividido en 11 exones  y se encuentra localizado en el cromosoma 1p36. Algunas de las mutaciones  asociadas  a este error innato del metabolismo son: V94M, N34S, L183P (13,14,15,16).  

V-Diagnóstico:

Los programas de tamizaje neonatal  se realizan en el mundo desde hace más de 40 años En  países como Egipto, Estados Unidos, México, Irlanda y Dinamarca por sólo citar algunos, millones de niños están siendo beneficiados con este programa masivo de detección de enfermedades metabólicas(5,11,17,18),en los cuales debido a su frecuencia en la población, se ha considerado que deben estar  incluidas  alteraciones como: la fenilcetonuria , el hipotiroidismo congénito,  las hemoglobinopatías y la  galactosemia. Si el diagnóstico y manejo  de estas  enfermedades se realiza de  forma temprana puede detenerse, cambiarse el curso de la enfermedad y evitar la mayoría de las complicaciones incluyendo el retardo mental. Varios métodos han sido reportados para el diagnóstico de la enfermedad. Dentro de ellos podemos mencionar: la prueba de Beutler,  la cual detecta la presencia  o ausencia  de actividad de la galactosa-1-fosfato uridil transferasa , además es un método sencillo y económico que se realiza en sangre en papel de filtro, el método de Paiten y col. es un  ensayo microbiológico que detecta concentraciones normales de galactosa y galactosa-1-P pero solamente es cualitativo.  También Fujimura y col. desarrollaron un método enzimático fluorimétrico para la determinación de galactosa y/o galactosa-1-P basado en la reacción  de reducción  del NAD⁺ a NADH por la galactosa deshirogenasa combinado con la fosfatasa alcalina  y la utilización de un autoanalizador.  Se ha demostrado que mediante la Cromatografía Líquida de alta Resolución(HPLC) se pueden diagnosticar las mutaciones Q188R y K285N y las variantes Duarte D1 y D2. Y tanto la espectrometría de masas como el enfoque isoeléctrico  han demostrado ser  variantes eficaces en la detección de la enfermedad. En Abril del año en curso nuestro país comenzó el tamizaje neonatal a todos los recién nacidos mediante la tecnología SUMA  y en dependencia del resultado se realiza la técnica espectrofotométrica  descrita por Rommel, Ky cols en 1968 para cuantificar la galactosa. Este método emplea galactosa deshidrogenasa  y NAD⁺ , la galactosa es convertida a galactono-lactona y el NAD se reduce a NADH el cual  será proporcional a las concentraciones del metabolito de interés clínico (5,19,20,21).

VI-TRATAMIENTO:

la forma Clásica se presenta en recién nacidos  con adecuado peso  de nacimiento, pero una vez que reciben  la leche pierden peso  y entre el 3^er y 4^to día  aparece  el rechazo a la alimentación , vómitos , ictericia  e insuficiencia hepática. Por la gravedad del cuadro, se deben suspender la administración de la  leche y sus derivados tan pronto se sospeche la enfermedad. A continuación  se exponen en la tabla#1  algunos de los alimentos permitidos para un individuo galactosémico (7).

Tabla#1: Alimentos permitidos

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

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Datos de los Autores.

 Lic. Jazminia  Anayl  Moreno-Arango*, Tec. Lixandra  Texidor-Llopiz**  

*Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Laboratorio de Genética Bioquímica. Centro Nacional de Genética Médica.

**Técnico en Química Industrial. Laboratorio de Genética Bioquímica. Centro Nacional de Genética Médica.  

Correspondencia a:

 Lic. Jazmina Anayl Moreno Arango    

Centro Nacional de Genética Médica, Centro colaborador de la OMS para el desarrollo de enfoques genéticos en la promoción de salud. Calle 146 No. 3102 esq. ave 31. Marianao CP 11600. Ciudad de la Habana. Cuba. 

E-mail: jazminia@giron.sld.cu

lixandrat@giron.sld.cu