1.      Introducción

2.      Objetivos

3.      Material y método

4.      Discusión

5.      Resultados

6.      Conclusiones

7.      Recomendaciones

8.      Bibliografía

9.      Anexos

RESUMEN  

La Fenilcetonuria es considerada un Error Congénito del Metabolismo específicamente del aminoácido fenilalanina. Cuba cuenta con una población actual de 63 fenilcetonúricos de los cuales se estudiaron 36 pacientes con el objetivo general de realizar una caracterización clínica de los mismos y relacionarla con su genotipo previamente determinado. El material y método utilizado fue realizar un estudio descriptivo y retrospectivo de los niños con diagnóstico de Fenilcetonuria, a través de una revisión de las historias clínicas de estos enfermos en el Hospital Pediátrico de Centro Habana y Clínica del Adolescente en tres períodos de la evolución, que incluye examen físico, antropometría, desarrollo neuropsíquico y aspectos bioquímicos. En las  conclusiones  se plantea que existe mayor afectación del desarrollo psicomotor y del coeficiente de inteligencia en los pacientes que mantuvieron las cifras de fenilalanina elevadas. Los pacientes mostraron cifras elevadas de Phe en los años en que se les prescribió suprimir la dieta. Las  recomendaciones son garantizar una mayor rapidez y eficacia de las vías involucradas en el diagnóstico; que se les haga seguimiento con rehabilitación neurológica a todo paciente fenilcetonúrico y seguimiento clínico más continuo a todo paciente con cifras de fenilalanina alterada en dos o más ocasiones.  

Palabras claves: Fenilcetonuria (FNC), fenilalanina sérica, hiperfenilalaninemia (HFA), retraso mental (RM)  

INTRODUCCIÓN  

La FNC es posiblemente la metabolopatía mejor conocida a escala epidemiológica y genético-molecular, debido a los programas de rastreo de la enfermedad en neonatos y al detallado análisis de las mutaciones encontradas en diversas poblaciones. Es un trastorno genético que se hereda con carácter autosómico recesivo, es decir, deben unirse dos individuos que tengan el rasgo de FNC (heterocigotos) para que nazca un individuo que padezca la enfermedad (homocigoto) (1).

Fisiológicamente, el principal paso metabólico consiste en la transformación de la Phe en tirosina mediante la PAH. Esta enzima requiere un cofactor, la BH4, para llevar a cabo la transformación enzimática. La biopterina actúa además como cofactor necesario para la hidroxilación de otros aminoácidos aromáticos como tirosina y triptófano (1).

La reducción de dihidrobiopterina a BH₄ se realiza mediante la dihidrofolato reductasa dependiente del NADPH.

La regeneración del BH₄ se produce mediante la DHPR, que es dependiente del NADPH, a través de un compuesto intermediario, el quinonoide de dihidropterina (1).

Se distinguen dos grupos de HFA. El primer grupo (tipos 1,2 y 3) está constituido por las HFA típicas, que tienen en común la deficiencia de la PAH. El segundo grupo está formado por las HFA malignas (tipos 4 y 5). En estos últimos, el defecto se encuentra a nivel del cofactor BH₄ (tipo 5) o de su reciclaje por deficiencia de DHPR (tipo 4). Los tipos 4 y 5 representan únicamente el 1-3% de las hiperfenilalaninemias (38, 39, 40,41).

El diagnóstico de HFA se basa en la demostración de concentraciones elevadas de Phe en sangre. En el caso de las HFA tipo 4 y 5 se deben poner además en evidencia una deficiencia de DHPR en hematíes o una alteración de la excreción urinaria de pteridinas (biopterina y neopterina). La cuantificación de ambas pteridinas se realiza mediante cromatografía líquida de alta resolución (35, 42,43).

En caso de no iniciarse rápidamente el tratamiento indicado, los cuadros de HFA pueden cursar con una gran variedad de signos y síntomas clínicos leves o muy graves. Entre estos últimos se incluye el retraso psicomotor, retraso mental y convulsiones según la forma clínica (15, 17, 24, 33,44).

En el recién nacido la sintomatología es escasa, aunque pueden aparecer tempranamente vómitos, convulsiones, olor especial en la piel y en la orina, irritabilidad y eczema. A partir de los 6 meses se hace intensa la afectación del desarrollo psicomotor con retardo cada vez más marcado.

La sintomatología que va añadiéndose está dada por retardo pondoestatural, conducta agitada, hipertonía muscular, microcefalia, hiperreflexia, incapacidad de hablar, pelo claro y piel más clara que la de sus progenitores, incapacidad de andar, incontinencia de esfínteres, temblor, eczema, convulsiones (en el 25% de los casos), autismo y otros trastornos de conducta con un retraso mental que puede llegar a severo (42,45).

El tono claro de la piel y el cabello se debe a que la Phe elevada inhibe la enzima tirosinasa necesaria para la transformación de tirosina en melanina, pigmento que como es sabido colorea la piel y el cabello (5,42).

Este grupo de enfermedades genéticas del metabolismo de la Phe se clasifica de acuerdo al nivel de la Phe en suero, tolerancia a la ingesta de este aminoácido, actividad residual de la enzima y la mutación que la origina  (1,46, 47,48):

HFA transitoria: Esta corresponde con la tipo 2 mencionada anteriormente. Se produce secundaria a inmadurez hepática que conlleva a una enzima PAH funcionalmente deficiente de manera transitoria, observándose niveles de Phe en suero entre 4-10mg/dl que tienden a normalizarse a los 6 meses o muchas veces antes. Los niveles de tirosina son normales y se detecta una actividad de la enzima aproximadamente del 50% de lo normal. Se observa generalmente en los recién nacidos prematuros y/o con íctero, sin traducción genética, excepto en la que se produce un déficit de la enzima Carbaminolamina deshidratasa, lo cual es muy poco frecuente que suceda. La deficiencia de la Carbaminolamina deshidratasa es una variante de HFA, también conocida como Primapterinuria, caracterizada por excreción elevada en orina de 7-biopterina (derivada de la BH₄), secundaria a una deficiencia de dicha enzima, cuyo gen está mapeado en el cromosoma 10, brazo largo, posición 10q22. Se caracteriza por presentarse una HFA transitoria neonatal, con desarrollo clínico posterior normal o en muchas ocasiones de manera asintomática, solamente con la presencia de Phe elevada en sangre y aumento de la biopterina que la caracteriza (48,49).

 HFA Persistente o Benigna: Pertenece al tipo 3, mencionado anteriormente. Se presenta con niveles en suero de Phe que pueden ir desde 4 y hasta 10 mg/dl, sin presentarse manifestaciones clínicas por lo que de manera general no requieren tratamiento. Tiene una actividad enzimática entre el 3 y el 50% y toleran ingesta de Phe por encima de los 50 mg/kg/día. Las cifras de tirosina suelen estar normales. Esta condición se produce por mutaciones en el gen que codifica para la enzima PAH, pero que a diferencia de otras HFA suelen ser totalmente asintomáticas con desarrollo intelectual normal aunque en ocasiones se puede evidenciar como única sintomatología discreta hiperactividad. Las concentraciones de los niveles de Phe en suero no originan excreción urinaria de ácido fenilpirúvico, a no ser que los niveles asciendan por encima de 15 mg/dl (50). Esta condición benigna no requiere tratamiento dietético a no ser que se trate de mujeres hiperfenilalaninémicas que antes y durante el embarazo mantengan los niveles de Phe por encima de 5 mg/dl. El seguimiento a estas pacientes hiperfenilalaninémicas desde el punto de vista clínico y fundamentalmente bioquímico es de vital importancia para su  identificación (47).

En Cuba se pone tratamiento a los lactantes con HFA cuando los niveles pasan por encima de10 mg/dL para evitar las consecuencias que esto pudiera traer y no se espera ver la  aparición de los síntomas, pasado un tiempo se hacen pruebas de tolerancia al paciente con apertura de la dieta     

FNC CLÁSICA: La misma corresponde a la tipo 1 dentro de la clasificación antes mencionada. Se presenta con niveles séricos de Phe por encima de 20 mg/dL y tirosina menor de 1,8 mg/dL (normal o baja). Muestra un cuadro clínico con RMS y presencia de fenilcetonas en orina, entre otras manifestaciones. La actividad enzimática está por debajo de 5 o 6% y toleran ingesta del aminoácido inferior a 20 mg/kg/día. Desde el punto de vista clínico esta es una entidad que si no se inicia un tratamiento precoz en el período neonatal, resulta que en los primeros 6 meses de vida son niños aparentemente normales con color claro de cabellos y/o con discretos síntomas, pero que posteriormente evolucionan con afectación del desarrollo intelectual y RMS de carácter irreversible (51). Esta hipopigmentación de la piel y el pelo ocurre por inhibición competitiva de la tirosina hidroxilasa debido al aumento de la concentración de la Phe, lo que impide la conversión de tirosina a DOPA y la subsiguiente formación de melanina (52). Pueden aparecer además lesiones dérmicas de tipo eczematoide (53). Pueden presentarse a partir de los 2 a 3 años rasgos psicóticos en forma de hiperactividad, tendencias destructivas, automutilaciones, impulsividad, ataques incontrolables de agresividad y aislamiento social. El 75% de los casos no tratados tienen epilepsia generalizada, que en ocasiones se presenta como un Síndrome de West en el niño pequeño o como motor mayor en el niño grande (51).

 No está claro el mecanismo por el que la Phe y sus metabolitos producen disfunción cerebral, pero varios estudios realizados in vivo e in Vitro, apuntan a las siguientes causas (54):

► Mielinización defectuosa, con hipomielinización y gliosis del SNC, alteración del transporte de los precursores de los neurotransmisores y disminución de la densidad de los neurotransmisores y por consiguiente, de la conectividad.

► Otro mecanismo que se ha relacionado con la presencia de retraso mental en esta condición es la competencia que provocan las altas concentraciones de Phe en las neuronas que no facilitan la entrada de tirosina y de triptófano. Ambos involucrados en la producción de neurotransmisores. Como en estos casos el bloqueo enzimático es suficientemente importante, se producen metabolitos alternativos como el ácido fenilacético que confiere a la orina, un olor peculiar a moho o ratón y el ácido fenilpirúvico que reacciona con el cloruro férrico dando un color verde característico de la orina conocido esta reacción con el nombre de Test de Folling (51,52).

 FNC ATÍPICA: Los niveles de Phe encontrados generalmente están entre 10-20 mg/dl con un cuadro clínico variable, mucho menos severo que la forma clásica. Generalmente son más tolerantes a la ingestión de Phe.

 FNC MALIGNA: La misma corresponde a los tipos 4 y 5 de la clasificación antes mencionada. Se debe a defectos en las enzimas relacionadas con el cofactor y es por ello que a pesar que los niveles altos de Phe sean tratados nutricionalmente, no se produce respuesta al tratamiento desde el punto de vista clínico aunque se corrijan los niveles de Phe en  suero, desarrollando daño neurológico precoz. Los niveles de Phe pueden ser variables y van desde 4-40 mg/dl. Como se mencionó anteriormente este grupo de entidades se caracterizan por producirse secundariamente a defectos en las enzimas relacionadas con el cofactor BH₄ y de manera general se caracterizan por daño neurológico severo y por no haber respuesta al tratamiento dietético (55). Los pacientes deficientes de BH₄ desarrollan problemas neurológicos en edad temprana, debido a que este es también el cofactor de otras dos enzimas, las tirosina-hidroxilasa y el triptófano-hidroxilasa. Estas enzimas son necesarias para la síntesis de neurotransmisores como la L-DOPA, norepinefrina, epinefrina y serotonina (49,55).

Dentro de las variantes de FNC maligna, es precisamente la deficiencia de la enzima DHPR, la que con mayor frecuencia se presenta (47).

DEFICIENCIA DE DHPR: Este defecto también autosómico recesivo, se presenta con crecimiento adecuado para la edad gestacional. Desde los 2-3 meses, los individuos afectados pueden presentar sintomatología semejante a la deficiencia de síntesis de BH₄ a la que se le añade microcefalia progresiva, parálisis bulbar, alteración de las funciones corticales, crisis convulsivas que en el EEG pueden presentarse como encefalopatía mioclónica o como una hipsarritmia (53). La RMN puede presentar una atrofia cortical severa y posteriormente lesiones desmielinizantes difusas y calcificaciones de los ganglios basales (56).

DEFECTOS EN LA SÍNTESIS DE BH₄: La misma corresponde a la forma tipo 4 de la clasificación mencionada anteriormente. En los defectos de síntesis de BH₄ no tratadas, en el período neonatal y perinatal podemos encontrar alta incidencia de cesárea, siendo los recién nacidos “pequeños para la edad gestacional” sin microcefalia respecto a la talla. A los 1-2 meses de vida pueden comenzar con estrabismo alternante pudiendo presentar opsoclonus, irritabilidad, episodios de sudoración profusa e hipertermias de origen desconocido. A los 5-7 meses se evidencia ya un retraso motor severo con hipotonía central e hipertonía periférica que aumenta progresivamente con episodios distónicos, mioclonías, trastornos del sueño e hipertermias más frecuentes. El EEG y la RMN pueden ser normales (53).

OBJETIVOS:

GENERAL:

-Realizar una caracterización clínica de pacientes fenilcetonúricos cubanos y relacionarla con sus genotipos.

ESPECÍFICOS:

1-Comparar los niveles séricos de Phe a través de la evolución con el desarrollo psicomotor e intelectual en los pacientes  fenilcetonúricos.

4-Comparar el comportamiento clínico de los pacientes,  con el genotipo, en aquellos casos ya previamente determinado.

MATERIAL Y MÉTODO  

Se hizo un estudio descriptivo retrospectivo de los 36 niños con diagnóstico de FNC que son atendidos en la consulta de Atención Integral a los Fenilcetonúricos en el Hospital Pediátrico de Centro Habana. Los datos se obtuvieron a través de las historias clínicas de los pacientes fenilcetonúricos asistentes a dicha consulta y a la interconsulta de la Clínica del Adolescente. La información recogida una vez presentada en forma automatizada, a través de una base de datos creada en Access utilizando un microprocesador IBM compatible para todo el procesamiento estadístico. Se hizo además una revisión bibliográfica exhaustiva sobre el tema FNC, en el Centro de Información y Biblioteca del Instituto de Nutrición donde se realizaron búsquedas a través de Infomed, además de la Biblioteca del Hospital Pediátrico de Centro Habana.  

Se estudiaron las variables siguientes:

Phe en el suero de los pacientes en el momento de la captación y a lo largo de su evolución:

En el momento de la captación de los pacientes fenilcetonúricos, se consideró según los niveles de Phe en suero (46), de la siguiente forma:

• Phe en suero normal: Si Phe es menor o igual a 3 mg/dl.
• Phe en suero elevada: Si Phe es mayor de 3 mg/dl.

Se escogió 3 mg/dl porque es el punto de corte utilizado por el Centro Nacional de Genética Médica.

A lo largo de la evolución de los pacientes fenilcetonúricos, se consideró  valores de Phe en suero (1), de la siguiente forma:

• Phe en suero disminuida: Sí valor de Phe menor de 2 mg%.
• Phe en suero normal: Sí valor de Phe entre 2 y 8 mg%.
• Phe en suero elevada: Sí valor de Phe mayor de 8 mg%.

La determinación de la Phe en sangre se realizó por el método modificado de Mc Caman y Robin (1962), de tipo cuantitativo y que se basa en la reacción de la Phe con ninhidrina en presencia del péptido L leucil-L alanina cuyo producto final es fluorescente y su lectura se realiza en un espectrofluorímetro con dispositivos para microcubetas. Esta reacción tiene una gran sensibilidad y especificidad para la Phe, pese a la presencia o ausencia de otros aminoácidos (1). Esta prueba se realiza en el laboratorio clínico del INHA.  

DESARROLLO  

Análisis de la tabla 1

Analizando la tabla 1, se observó que predominaron los pacientes con Phe al diagnóstico mayor o igual a 20 mg% con un 66,7%, le siguen los pacientes con Phe entre 11 y 19 mg% con un 27,8% y en menor cantidad están los pacientes con Phe al diagnóstico menor o igual de 10 mg% con un 5,5%. De aquí es la posibilidad de que predominó la FNC clásica, seguida por la forma atípica o intermedia y en último lugar la forma benigna de la enfermedad.

Se puede ver además en la tabla 1, en los pacientes que se clasificaron como pertenecientes a la forma benigna de la enfermedad, sus CI actual se encuentran entre normal y RMLigero, no existiendo formas más severas de RM en estos casos, coincidiendo con lo reportado en la literatura de estudios nacionales y extranjeros (7,68). Este caso de RML pudiera estar relacionado con irregularidades en el tratamiento dietético de este paciente o pertenecer el mismo a familias con CI bajos y/o con graves problemas socioculturales. De los pacientes clasificados como pertenecientes a la forma atípica de la enfermedad, se vió que la mitad presentaron CI  normal  y la otra mitad RMModerado y RMSevero. Por último, de los pacientes pertenecientes a la forma de FNC clásica, se observó un predominio de pacientes con retraso, estos datos encontrados son característicos de la forma clásica, pero en su evolución influye en gran medida el inadecuado tratamiento dietético y el descontrol metabólico.

Análisis de la tabla 2: 

Al relacionar los valores de Phe en las etapas intermedias y actual del estudio realizado, con el CI actual como se muestra en la tabla 2, se encontró que de los pacientes que tenían valores de Phe normal en ambas etapas, casi todos presentaron CI actual normal, excepto un paciente que presentó RMM, a pesar de haber sido captada por el Programa y de llevar un tratamiento correcto. Esta situación poco común, pudiera responder a una forma maligna de la enfermedad, debido a un defecto en la síntesis o reciclaje del cofactor, lo cual fue descartado por los exámenes correspondientes, por lo que se atribuyó, luego de estudios y observación en sala de Psiquiatría de la Clínica del Adolescente, esta evolución desfavorable, a que la paciente sufrió una psicosis implantada sobre el trastorno metabólico de base. Existe además  un predominio de pacientes para un 41,7% con cifras de Phe alteradas en ambas etapas, intermedias y actual, lo que refleja poco control dietético de la enfermedad y en algunos casos se presentaron inasistencias a consultas programadas, coincidiendo este resultado con  estudios  reportados en la literatura (61). Lógicamente como es de esperar, vemos que al predominar los pacientes con cifras de Phe alterada en ambas etapas, también predominaron en estos, el RM, relación que ha sido reportada por muchos autores duchos en esta materia (69, 70, 71, 72, 73).

Análisis de la tabla 3:  

Como muestra la tabla 3, se hizo una descripción detallada de cada paciente con el fin de conocer su forma clínica, teniendo en cuenta el nivel de Phe al diagnóstico, la edad al diagnóstico, la evolución clínica según CI, y el Genotipo.

Análisis de la tabla 4:

Como puede verse en la tabla 4, se compararon los posibles fenotipos  según el estudio de Gutiérrez, el valor de Phe a la captación, y evolución clínica de los pacientes medida a través del CI, con la evolución de los niveles de Phe, encontrándose predominio de los pacientes con fenotipo clásico, 72,2%, seguido por intermedio o atipico, 27,8% y no se encontró ningún caso benigno. Se observaron niveles de Phe alterados a lo largo de su evolución, tanto para el fenotipo intermedio como para el clásico, lo cual es característico de estas formas clínicas.

Haciendo un análisis de los gráficos que muestran los niveles séricos de Phe por pacientes, algunos de ellos presentados en Anexos, se observó en muchos casos un incremento de la curva a partir de los años 1994-1995 hasta 2000, que denota elevaciones mantenidas de los niveles de Phe por encima de lo normal; lo cual se atribuye a que en ese período hubo una apertura de la dieta de estos pacientes debido a la concepción anterior que planteaba que al llegar los pacientes a la etapa de adolescencia o adulto joven, debía eliminarse la dieta. También es llamativo que en la mayoría de los pacientes estudiados, se observó irregularidad en los niveles de Phe, lo que es traducción de la inestabilidad metabólica.  

TABLA 1: RELACIÓN ENTRE LA FENILALANINA AL DIAGNÓSTICO CON COEFICIENTE DE INTELIGENCIA ACTUAL:  

FUENTE: Datos de consultas.  

TABLA 2: RELACIÓN ENTRE EL COEFICIENTE DE INTELIGENCIA ACTUAL CON LA EVOLUCIÓN DE LA FENILALANINA (mg/dL).  

FUENTE: Datos de consultas.  

TABLA 3: DESCRIPCIÓN DE PACIENTES SEGÚN NIVEL DE FENIL AL DIAGNÓSTICO, EDAD DE CAPTACIÓN, EVOLUCIÓN CLÍNICA, GENOTIPO, Y FORMA CLÍNICA.

Fuente: Estudio realizado por la Licenciada Enna Gutiérrez y Reinaldo Gutiérrez del

Centro Nacional de Genética Médica, La Habana Cuba 2003.

*    Estudio realizado por la Licenciada Enna Gutiérrez.

**  Estudio realizado por la Licenciada Enna Gutiérrez y el Licenciado Reinaldo Gutiérrez.

      ND: No dato.

TABLA 4: RELACIÓN ENTRE FENOTIPO Y VALORES DE FENILALNINA EN ETAPAS INTERMEDIA Y ACTUAL DE LA EVOLUCIÓN DE LOS PACIENTES.

FUENTE: Datos de consultas.

Resumen de los resultados:  

Ø      Predominaron los pacientes que tenían  Phe al diagnóstico mayor o igual a 20 mg % con 66,7%.

Ø      La mayor parte de los pacientes que tenían  en etapas intermedias y actuales valores de Phe normales, tenían CI normal.

Ø      El 72% de los pacientes estudiados son de la forma clásica de Fenilcetonuria.

CONCLUSIONES  

1. A medida que el valor de la Phe en sangre al diagnóstico de la enfermedad fue más elevado, el CI fue más afectado.
2.  Los pacientes que mantuvieron  valores de Phe en sangre alterados en el transcurso de su evolución, fueron más propensos a padecer de RMM y RMS.
3. La mayoría de los pacientes estudiados presentan la forma clásica de la Fenilcetonuria
4. Los pacientes a los cuales se les retiró la dieta  en el período de 1994 al 2000 presentaron importantes elevaciones de los niveles séricos de Phe.
5. El genotipo encontrado en los estudios de Gutierrez, E280K coinciden con fenotipos de Formas clásicas de Fenilcetonuria, mientras que en las formas atípicas, los genotipos encontrados fueron R261Q   y  R243X.

RECOMENDACIONES  

1. Incrementar la eficiencia de las vías involucradas en el diagnóstico con una mayor rapidez y eficacia en la captación de los casos.
2. Que se haga desde el diagnóstico de la enfermedad, un seguimiento con rehabilitación neurológica y/o estimulación temprana a todos los pacientes fenilcetonúricos, para tratar de disminuir el número de casos que evolucionan hacia el RM
3. Establecer un seguimiento clínico más continuo, a los pacientes con cifras de Phe en sangre alterada en dos o más ocasiones, para corregir el problema que se los ocasiona.
4. Mantener la norma de no suprimir dieta restrictiva en la adolescencia, para evitar descontroles metabólicos en los pacientes.

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ANEXOS

Paciente No 36

Paciente No 11

  Paciente Nº 6

 Paciente Nº 19

Paciente No 25

Paciente No.18

2004

Autores:

Dra. Ligia Maria. Marcos Plasencia *

Especialista de I G en Pediatría y de II G en Nutrición

Máster en Nutrición, Investigadora auxiliar

Dra. Kenia Gómez Serra. **

Especialista en MGI. Master en Nutrición

Dra. Laritza Martínez Rey. ***

Especialista de 1er Grado en Genética Clínica.

Lic. Rolando Marbot  Ramado. ****

Licenciado en Química.

Dr. en Ciencias Químicas.

* J de la Comisión Nacional de Atención Integral a Fenilcetonúricos en Cuba (CNAIF). Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos de Cuba (INHA)

** Miembro de la CNAIF.  Nutrióloga-pediatra del Municipio especial Isla de la Juventud, Cuba

*** Miembro de la CNAIF.  Centro Nacional de Genética Médica

**** Centro Nacional de Genética Médica