Resumen
El
paludismo, también denominado malaria, representa actualmente la enfermedad
tropical más importante en todo el mundo. Se considera una enfermedad
reemergente, y han contribuido a esta reemergencia, una multitud de factores. En
consecuencia las recurrencias cíclicas de la malaria en forma de epidemias, ha
tenido un gran impacto en la infraestructura de salud de países en vías de
desarrollo con evidentes daños económicos y afectación laboral.
Este
trabajo consiste en una revisión bibliográfica donde se describen las características
farmacológicas de los fármacos antipalúdiscos y algunas consideraciones
generales, con la finalidad de que constituya un material de consulta para los
profesionales de la salud. Se mencionan los agentes etiológicos, epidemiología,
resistencia a los fármacos antipalúdicos,
clasificación y mecanismo de acción de los mismos, tratamiento del Paludismo,
farmacología de los medicamentos e interacciones farmacológicas.
A pesar de que a
Cuba en 1973 la Organización Mundial de la Salud otorgó el certificado que
acredita la erradicación del paludismo y
a partir de esa fecha todos los reportes de casos son importados, nuestros
profesionales también deben estar preparados para controlar y tratar el
Paludismo.
Palabras
claves: Paludismo, fármacos antipalúdicos,
epidemiología.
Índice
Introducción
Desarrollo
1.
Agentes etiológicos
2.
Epidemiología.
3.
Resistencia a los fármacos antipalúdicos.
4.
Clasificación de los fármacos antipalúdicos.
5.
Mecanismo de acción de las drogas antipalúdicas
6.
Tratamiento del Paludismo.
7.
Drogas antipalúdicas.
8.
Interacciones farmacológicas.
Bibliografía.
Introducción
El
paludismo representa actualmente la enfermedad tropical más importante con
alrededor de 300 millones de personas infectadas y 3,5 millones de muertes
anuales en todo el mundo. Según la
Organización Mundial de la Salud (1993) el 90% de los casos de malaria ocurren
en el África tropical. El resto se encuentra fundamentalmente en la India,
Brazil, Srilanka, Afganistán, Tailandia, Vietnam y Colombia. La especie
predominante en el continente americano es Plasmodium vivax seguido de Plasmodium
falciparum.
Se
considera una enfermedad reemergente, que está presente en más de 90 países,
fundamentalmente en áreas tropicales. Han contribuido a esta reemergencia, una
multitud de factores, dentro de los cuales se incluyen: resistencia a los
insecticidas por parte del mosquito hembra del género Anófeles;
inestabilidad social resultante de movimientos y exposiciones de personas no
inmunes a áreas donde la malaria es endémica; fallas en el desarrollo de
vacunas efectivas contra esta enfermedad y la rápida diseminación de
resistencia a las drogas antimaláricas, fundamentalmente cloroquina lo cual ha
necesitado del uso de drogas más caras y tóxicas y con largos periodos de
tratamiento. En consecuencia las recurrencias cíclicas de la malaria en forma
de epidemias, ha tenido un gran impacto en la infraestructura de salud de países
en vías de desarrollo con evidentes daños económicos y afectación laboral.
Los esfuerzos
para el control de la malaria incluyen la acción de vacunas efectivas, la
erradicación de los vectores específicos y el desarrollo de nuevas drogas.
Pero la búsqueda de vacunas ha presentado grandes dificultades y no se
vislumbra aún para un futuro cercano alguna que muestre alentadores resultados.
Los esfuerzos para el control de los Anófeles han sido limitados, a
pesar del uso de insecticidas potentes porque ha aparecido con bastante
frecuencia el fenómeno de la resistencia a ellos por parte del vector y la tasa
de infección continúa en ascenso. También con mayor insistencia se
manifiestan incremento de la resistencia de los parásitos de la malaria a las
drogas existentes, lo que conlleva a que se necesite continuar en la búsqueda
de nuevos blancos de acción y nuevas drogas antimaláricas, como única
alternativa para frenar el acelerado decursar de esta grave infección.
Desarrollo
Agentes
etiológicos
Los parásitos
causantes de la malaria son esporozoarios del orden Eucoccida, familia Plasmodiidae,
genero Plasmodium. Diferentes especies parasitan al hombre y a diversos
animales. Las dos especies principales de Plasmodium que afectan al
hombre son P. vivax y P. falciparum. Existen otras dos especies,
de importancia regional, que son P. malariae y P. ovale.
El
parásito más letal es P. falciparum porque
puede invadir eritrocitos de cualquier edad y en consecuencias producir
parasitemias que incluyen a más del 20% de los eritrocitos circulantes. Por el
contrario P. vivax y P. ovale sólo invaden eritrocitos jóvenes y
P. malariae sólo invade eritrocitos adultos, lo cual limita la
parasitemia.
Ciclo
de vida:
Existen
dos ciclos diferentes, uno que se desarrolla en el mosquito, en el cual hay
reproducción sexual (ciclo esporogónico)
y otro que se efectúa en el hombre, con reproducción asexual (ciclo esquizogónico).
En esta parasitosis, el mosquito es un hospedero definitivo y el hombre un
hospedero intermediario.
Reproducción
sexual (ciclo esporogónico): se efectúa en las hembras de los
mosquitos del género Anofeles que se infectan al ingerir sangre de una persona
que tenga los parásitos sexualmente diferenciados en machos y hembras, llamados
respectivamente microgametocitos y macrogametocitos. Estas formas sexuadas
entran al estómago del mosquito y maduran. Ocurre la fusión de sus cromatinas
para conformar el huevo o zigote, este se transforma en una célula alargada y móvil,
la cual penetra la pared del estómago del mosquito y se coloca entre las capas
epiteliar y muscular, allí crece y se transforma en ooquiste; en su interior
ocurre la división del núcleo y el citoplasma, para constituir gran cantidad
de elementos filamentosos llamados esporozoitos y se diseminan por el cuerpo del
mosquito, pero se colocan de preferencia en las glándulas salivales, donde
permanecen hasta ser inoculados al hombre durante una nueva picadura. La duración
del ciclo en el mosquito varía entre 7 y 14 días, según la especie de
Plasmodium.
Reproducción
asexual (ciclo
esquizogónico): el ciclo en el hombre comienza con la penetración intracapilar
de los esporozoitos a través de la piel, que rápidamente pasan a la circulación,
donde permanecen alrededor de 30 min., antes de invadir los hepatocitos. Existen
dos etapas en esta reproducción, la pre-eritrocítica y la eritrocítica.
·
Etapa pre-eritrocítica: se inicia con la penetración de los
esporozoitos a los hepatocitos. Dentro de cada hepatocito parasitado se forma el
esquizonte tisular primario; después de 6 a 12 días sufre ruptura y libera
miles de merozoitos tisulares los cuales van a la circulación para invadir los
eritrocitos. En P. vivax y ovale, algunas formas tisulares se
desarrollan muy lentamente en el hígado y pueden permanecer latentes por varios
meses, por lo cual se han llamado hipnozoitos. Cuando estos salen tardíamente a
la circulación producen las recaídas. Esto no sucede con P. falciparum
y malariae. El número de merozoitos en el esquizonte pre-eritrocitico,
se ha calculado así: P. malariae-2.000, P. vivax-10.000, P. ovale-15.000
y P. falciparum-30.000.
·
Etapa eritrocítica: los merozoitos procedentes de esquizontes tisulares
invaden los eritrocitos, en donde desarrollan inicialmente formas anilladas,
denominados trofozoitos. El
esquizonte maduro al romper el eritrocito libera un número de merozoitos, de
acuerdo a la especie de plasmodium. La liberación de merozoitos ocurre cada 48
horas en P. vivax, P. falciparum y P. ovale y cada 72 horas
en P. Malariae. Cada una de estas formas del parásito invaden un nuevo
eritrocito y da comienzo a otro ciclo eritrocitico. Algunos merozoitos al
parecer, tienen una determinación genética para constituir los elementos
masculinos y femeninos, o sea los gametocitos, que circulan como formas
infectantes para los mosquitos y no producen sintomatología en el hombre. Estos
gametocitos no llevan a reactivación de la infección humana y si no son
ingeridos por los mosquitos, desaparecen espontáneamente de la sangre.
Para la
transmisión de la malaria se deben tener en cuenta los denominados factores
epidemiologícos primarios y secundarios.
- Primarios:
son aquellos indispensables para la transmisión de la enfermedad, como:
·
Hombre o fuente de infección: en condiciones naturales se considera al
hombre enfermo como el foco de infección, únicamente cuando lleva en su sangre
los gametocitos o formas sexuadas del parásito, con cierta densidad numérica y
proporción similar de ambos sexos, para que se produzca la infección de los
mosquitos. P. falciparum es el mejor productor de gametocitos.
·
Vector: hembra de ciertas especies de mosquito del genero Anófeles.
·
Hombre susceptible o receptor: la susceptibilidad a la infección
malarica es variable de acuerdo a
ciertos factores, como inmunidad natural o adquirida, factores genéticos, edad
(los niños son más susceptibles), ocupación y características socioeconómicas,
como migraciones o desplazamientos de grupos humanos hacia zonas endémicas,
localización y tipo de construcción de la vivienda, entre otros.
- Secundarios:
son aquellos que ayudan a la transmisión de la enfermedad, entre los que se
encuentran la altura sobre el nivel del mar, la temperatura, las lluvias y
la humedad atmosférica. Generalmente las zonas tropicales con bajas alturas
sobre el nivel del mar, reúnen todos esos factores.
El mecanismo de
transmisión, en condiciones naturales, se hace mediante los mosquitos vectores,
pero también por otros mecanismos menos frecuentes, como son: inoculación
directa de sangre con parásitos a través de la placenta, por transfusión
sanguínea, accidentalmente por jeringas contaminadas o por transplante de órganos.
En estos casos sólo aparece el ciclo eritrocítico, sin existir invasión
previa al hígado.
Se hace a 3
niveles diferentes:
·
A nivel del hombre enfermo: el tratamiento antimalárico oportuno es
indispensable para evitar que actúe como fuente de infección para los
mosquitos, se debe aislar el enfermo dentro de un toldillo para evitar que sea
picado por los vectores, fundamentalmente en zonas endémicas.
·
A nivel del vector: aquí existen mayores posibilidades de control, se
pueden orientar de 4 maneras:
1.
Ordenamiento del medio ambiente: rellenos de charcas, desecación de
pantanos y drenaje de aguas estancadas, modificación de viviendas, depósito de
agua de consumo, uso de mallas protectoras en las puertas y ventanas de
habitaciones, protección personal o de la vivienda, cambios en los hábitos y
costumbres mediante la educación sanitaria y la participación de la comunidad.
2.
Control biológico: uso de peces larvívoros (Gambusia y Poecilia),
bacterias (Bacillus, como el Thurigiensis y el Sphaericus), hongos (género
Lagynidiun), parásitos (nematodos, Romanomermis culicivorax),
insectos larvívoros (familias odonata y hemíptera)
3.
Barreras biológicas: la presencia de animales domésticos cercanos a las
viviendas, por ejemplo ganado.
4.
Control químico: utilización de insecticidas en las paredes de las
habitaciones (base de los programas de control o erradicación de la malaria),
por ejemplo: organoclorados (elección), organofosforados, carbamatos,
piretroides sintéticos.
·
A nivel del receptor: como aspecto importante se necesita que los fármacos
no sustituyan las medidas sencillas y baratas para evitar el paludismo. Debe
hacerse la protección de las personas expuestas a la infección malarica,
principalmente cuando viven o viajan a zonas endémicas, esto es especialmente
importante en recién llegados, que no poseen inmunidad. Las medidas para evitar
las picaduras de mosquitos son: uso de repelentes cutáneos, que se deben
aplicar al atardecer o en la noche que son los lapsos de mayor actividad de
estos insectos; utilizar ropas oscuras de mangas largas, uso de mosquiteros
individuales, impregnación de los toldillos con ciertos insecticidas como
deltametrina; aplicación de drogas antimaláricas con fines profilácticos.
Existe
resistencia cuando el parásito sobrevive a concentraciones de la droga que
previamente lo eliminaba o prevenía su multiplicación. Esta resistencia es
relativa cuando el parásito muere a concentraciones muy altas que son
intolerables para el hospedero y es absoluta cuando el parásito con
concentraciones muy altas no muere.
Actualmente
se plantea que utilizando cloroquina más antagonistas del calcio o
antidepresivos tricíclicos, se logra revertir la resistencia, al actuar sobre
la membrana de los hematíes, inhibiendo la bomba de P-glicoproteinas.
La
combinación atovacuna-proguanil se
considera una de las pocas excepciones que existen en el amplio espectro de
tratamiento de la malaria, que no han provocado aún resistencia. Esta combinación
tiene una alta efectividad en el tratamiento de la malaria, incluyendo los casos
multi-droga resistentes a P. falciparum y constituye una indicación
aprobada en más de 25 países, siendo también de gran utilidad para la
profilaxis. Para sujetos que viven en áreas endémicas de malaria, se requiere
la administración de dosis curativas para el tratamiento:1000mg de atovacuona y
400 mg de proguanil una vez al día por 3 días, con una reducción apropiada de
la dosis en niños con peso menor o igual a 40 Kg. El período de
quimioprofilaxis debe ser 10 a 12 semanas.
La
resistencia a la cloroquina es fundamentalmente del P. falciparum aunque
también se han reportado casos con P. vivax.. Las zonas de resistencia
son: Sur América, centro y oriente de Africa, Sur de Asia, India, Indochina,
Papua Nueva Guinea. Se ha visto resistencia de esta especie también al fansidar,
proguanil, pirimetamina, quinina y mefloquina en Tailandia e Indonesia.
La resistencia
del P. vivax se ha observado en el sureste de Asia y sur de América. En
estas zonas se ha reportado resistencia de esta especie a la primaquina,
pirimetamina y sulfas fundamentalmente y en menor medida a la cloroquina.
No
se ha observado resistencia del P. ovale y P. malariae a la
cloroquina y otras 4-aminoquinoleinas.
Se
ha documentado resistencia al fansidar o sospechado en pacientes de zonas del
sureste asiático (diseminado en Tailandia, Birmania y Cambodia), la cuenca del
Amazonas en Sudamérica y en África por debajo del Sahara.
Se
ha visto en la mayor parte de las zonas endémicas, sin saber con exactitud el
grado y distribución de la resistencia, este fenómeno para el caso del
proguanil y la pirimetamina administrados solos o en común.
En
raras ocasiones, las cepas en el sureste asiático han mostrado una menor
sensibilidad a la quinina o a la mefloquina. En las zonas resistentes cloroquina-mefloquina,
la doxiciclina sola es la quimioterapia supresiva.
No está establecida una alternativa a la doxiciclina en estas áreas,
aunque la combinación atovacuona y proguanil hidrachoride parece una buena opción.
Hay comprobada
sensibilidad del P. falciparum a la cloroquina en las siguientes áreas:
Centro América y oeste del Canal de Panamá, Haití, Norte de Argentina, República
Dominicana, Egipto, Iraq, Siria y Arabia Saudita.
Existen
lugares en los que nunca se ha reportado Malaria, donde no hay Anópheles, como
son: Islas Marshall, Islas Hawai, Islas Galápagos, Islas Marquesas, Nueva
Zelanda, Nueva Caledonia.
Los antipalúdicos
se dividen en dependencia de la etapa del parásito que atacan y el fin clínico
correspondiente.
·
Esquizonticidas Tisulares utilizados en la profilaxis causal:
Son fármacos
que actúan contra las formas hísticas primarias de plasmodios en hígado, que
en un mes o menos inician la etapa eritrocítica de la infección. Evitan la
maduración de los esquizontes hepáticos en el ciclo pre-eritrocitico, ejemplo:
cloroguanida (pro-guanil) utilizado para la profilaxis causal del paludismo por P.
f alciparum.
·
Esquizonticidas Tisulares utilizados para evitar recaídas:
Los fármacos
actúan en las formas hísticas latentes de P. vivax y P. ovale que
persisten después de que pasaron a la circulación las formas hísticas
primarias. Las formas hísticas latentes producen el paludismo recidivante o
recaídas, meses o años después de la infección inicial. La primaquina es el
fármaco prototipo reservado para evitar recaídas.
·
Esquizonticidas hemáticos utilizados en la curación clínica y la
supresión:
Actúan
en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para
interrumpir la esquizogonia eritrocítica y así terminar los ataques clínicos
(cura clínica). Los medicamentos en cuestión pueden dividirse en dos grupos.
Los esquizonticidas hemáticos de acción rápida, incluyen los clásicos
alcaloides antipalúdicos como: cloroquina, quinina y sus derivados similares,
quinidina, mefloquina, holofantrina, y los esquizonticidas hemáticos menos
eficaces y de acción más lenta, está la pirimetamina, cloroguanida y
antibióticos antipalúdicos, estos preparados más a menudo se utilizan
junto con equivalentes de acción más rápida.
·
Gametocidas:
Actúan
contra las formas eritrocíticas sexuales de los plasmodios y así evitan la
transmisión del paludismo a los mosquitos. La cloroquina y quinina poseen
actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P. malariae, en tanto
que la primaquina tiene actividad especialmente potente contra P. falciparum.
Los
antipalúdicos rara vez se utilizan en seres humanos solo por sus acciones
gametocidas.
·
Esporonticidas:
Evitan
o inhiben la formación de oocistos y esporozoitos palúdicos en mosquitos
infectados, un ejemplo es la cloroquina. Los antipalúdicos no se utilizan en
seres humanos para este fin.
Las
drogas antimálaricas también se dividen en los siguientes grupos químicos:
·
Hidroximetilquinoleínas: quinina, mefloquina (alcaloides de la
chinchona)
·
Acridinas: quinacrina, mepacrina, floxacrina.
·
4-aminoquinoleinas: cloroquina, anodiaquina, hidroxicloroquina
·
8-aminoquinoleinas: primaquina.
·
Diaminopirimidinas: pirimetamina, trimetoprim.
·
Diguanidas: cloroguanida, clorproguanil, cicloguanil, proguanil.
·
Hidroximetilfenantrenos: halofantrina.
·
Sesquiterpenolactonas: artemisina, artemeter, artesunato sodico.
·
Antibióticos: tetraciclina, doxiciclina, nimociclina, clindamicina,
sulfadoxina y sulfadiazina.
·
Nuevos medicamentos: atovacuona, hidroxipiperaquina, dabequina y
menoctona.
causa
inhibición selectiva en el parásito y no en el hospedero porqué actúan sobre
enzimas únicas del parásito o enzimas que se encuentran tanto en el hospedero
como en el parásito, pero que son indispensables para este ultimo, y otros fármacos
impiden funciones bioquímicas comunes, pero con diferentes propiedades farmacológicas:
·
Modifican alguna función bioquímica: son los inhibidores de la síntesis
del ácido desoxiribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico (ARN). Existen
semejanzas en sus estructuras químicas esenciales y actúan inhibiendo la
incorporación del fosfato en los ácidos ADN y ARN sobre los parásitos en su
fase de crecimiento. Se incluyen fármacos como: quinina, mefloquina, quinacrina,
mepacrina, floxacrina, cloroquina, amodiaquina, albendazol.
·
Modifican la actividad de
las enzimas: están los fármacos inhibidores de la dihidro-folato reductasa del
ácido fólico indispensable en el parásito para la formación del ácido fólico
que es esencial en la síntesis de las bases de ácidos nucleicos, como:
pirimetamina, trimetoprim, cloroguanida, clorproguanil, cicloguanil, proguanil.
También existen fármacos que interfieren en la síntesis de ciertas
enzimas indispensables para la vida del parásito, como son la 6-fosfofructoquinasa
y la citocromo-c-reductasa, como: quinina, mefloquina, quinacrina, cloroquina,
amodiaquina.
Tratamiento del Paludismo
·
Preventivo: cuando las personas se trasladan de áreas endémicas a áreas
no endémicas, utilizando esquizonticidas hemáticos como cloroquina, de acción
rápida o fansidar, de acción lenta. Se
empieza 2 semanas antes de irse y se mantiene por 2 años en ese país,
bisemanal.
·
Supresivo: Es quitarle los síntomas al paciente, no curarlo porque vive
en un área endémica y se volverá a infectar muy rápidamente; esto se hace
solamente con esquizonticidas hemáticos.
·
Radical (profiláctico y curativo): Paciente que viene de un área endémica
a un área no endémica. Aquí si hay que utilizar la combinación de
esquizonticidas de acción hemática y tisular.
Profiláctico:
a las personas que viajan a zonas donde no hay resistencia a la cloroquina, se
les indica cloroquina o hidroxicloroquina y a las personas que viajan a donde
zonas donde hay resistencia a la cloroquina se recomienda la mefloquina o
doxiciclina.
Curativo:
para implantar el tratamiento hay que tener en cuenta si el paludismo es
causado por P. falciparum no complicado y resistente, P. falciparum
no complicado no resistente, P. falciparum complicado y resistente, P.
vivax, ovale y malariae, teniendo en cuenta también si hay resistencia a la
cloroquina. Los posibles tratamientos son:
P. falciparum
no complicado y resistente:
1.
sulfato de quinina más fansidar (sulfadoxina más pirimetamina)
2.
quinina más tetraciclina ó clindamicina o doxiciclina.
3.
quinina más pirimetamina más sulfadiacina.
4.
fansidar más mefloquina ó anodiaquina.
5.
cloroquina.
6.
halofantrina.
7.
mefloquina.
P. falciparum
no complicado no resistente
- quinina.
- cloroquina.
- quinidina
P. falciparum
complicado y resistente
- quinina.
- quinidina
- artesunato
- artemether.
P. vivax,
ovale y malariae
- cloroquina
más primaquina.
- mefloquina
ó holofantina más primaquina.
Drogas Antipalúdicas
ARTEMISINA
Este
compuesto tiene utilidad en el tratamiento de la Malaria severa causada por P.
Falciparum, especialmente para las cepas resistentes a la cloroquina.
En
muchos países asiáticos y africanos (pero no en Estados Unidos) está
autorizado el uso de los compuestos relacionados con la artemisina, como el
artemeter y el arteéter. Son esquizonticidas en sangre de corta duración, que
actúan más rápidamente que la quinina frente a P. falciparum y
necesitan varios días de uso repetido, preferiblemente combinados con una dosis
de mefloquina para impedir la recrudescencia. De particular relevancia pediátrica
son los preparados de artemisina en supositorio.
Este
compuesto tiene poca solubilidad en agua y en grasas. Para mejorar la
solubilidad se han sintetizado varios compuestos, de los cuales los más
estudiados farmacologicamente y toxicologicamente son el éter metílico o
artemeter, que se administra en solución oleosa por vía intramuscular y el
derivado hemisuccinato que es el artesunato de sodio, el cual es hidrosoluble.
Con
el artemeter se han encontrado pocas reacciones secundarias y cuando se
presentan son poco intensas como fiebre y reticulopenia transitoria, también se
ha informado que ocasionalmente puede haber aumento ligero de las transaminasas.
Los derivados de la artemisina se pueden administrar en el segundo y tercer
trimestre del embarazo. No se recomienda en el primer trimestre.
CLOROQUINA
Actúan
en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para
interrumpir la esquizogonia eritrocitica y así terminar los ataques clínicos
(cura clínica), es un esquisonticidas hemáticos de acción rápida. Actúan
contra las formas eritrociticas sexuales de los plasmodios y así evitan la
transmisión del paludismo a los mosquitos. Poseen actividad gametocida contra P.
vivax, P. ovale y P. malariae. Evita o inhibe la formación de oocistos y
esporozoitos palúdicos en mosquitos infectados,
pero no se utilizan en seres humanos para este fin. Utilizada para tratar
la amebiasis hepática.
La cloroquina a
dosis apropiadas es un fármaco seguro. Las reacciones adversas comprenden
hipotensión, vasodilatación, supresión de la función miocárdica,
anormalidades electrocardiográficas y al final, paro cardiaco. Las dosis que
exceden de 5 g por vía parenteral suelen ser letales. El tratamiento inmediato
basado en ventilación mecánica, adrenalina y diazepam pueden salvar la vida.
Las dosis orales
de cloroquina contra un ataque palúdico pueden ocasionar alteraciones
gastrointestinales, cefaleas leves transitorias, alteraciones visuales y
urticaria. La administración duradera de dosis supresoras a veces causan
efectos adversos como cefalea, visión borrosa, diplopia, erupciones cutáneas
liquenoides, disminuye el color del cabello, ensanchamiento del intervalo QRS y
anormalidades de la onda T. Todas las complicaciones anteriores suelen ser leves
y desaparecen poco después de interrumpir el fármaco.
Las dosis
diarias altas (>
250 mg) ocasionan ototoxicidad y retinopatía irreversible. Esta ultima quizá
depende de la acumulación del fármaco en tejidos con abundante melanina.
En
niños y lactantes se han registrado muertes y por ello se aconseja no superar
la dosis de 5 mg. Puede precipitar un ataque agudo de Soriasis. Si aparecen
alteraciones hematológicas el tratamiento debe ser suspendido. No usar en
mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo
potencial para el feto. El amantamiento debe suspenderse. Contraindicada en
pacientes con hipersensibilidad a la cloroquina, pacientes con patologías
oftalmológicas y
en hepatopatias.
Actúan
contra las formas hísticas primarias de plasmodios en hígado, que en un mes o
menos inician la etapa eritrocitica de la infección. Evitan la maduración de
los esquizontes hepáticos en el ciclo pre-eritrocitico. Utilizado en la
profilaxis causal por P. Falciparum.
Suprime el
ataque agudo de paludismo por P. vivax pero dado que no ataca las formas
exoeritrociticas de dicho plasmodio, poco después de interrumpir el uso del fármaco
suele surgir formas eritrociticas.
La cloroguanida,
a dosis profiláctica de 200 a 300 mg/día, ocasiona pocos efectos adversos
excepto náuseas y diarreas ocasionales. Dosis grandes (1 g al día ó más)
pueden causar vómito, dolor abdominal, diarrea, hematuria y aparición
transitoria de células epiteliares y cilindros en la orina. Después de una
sobre dosis grande accidental o deliberada (15 g inclusive), se logra recuperación
completa. La cloroguanida se considera inocua para administrar a embarazadas.
Incluye la
pirimetamina (DARAPRIM), combinación antifolato (FANSIDAR) de pirimetamina y
sulfadoxina, que es una sulfonamida de larga acción. Inhibe una vía metabólica
esencial de la síntesis de ácido fólico del protozoario (antifolatos).
Las dosis de
pirimetamina sola como antipalúdico ocasionan poca toxicidad salvo en casos
infrecuentes de erupciones cutáneas y depresión hematopoyetica. Las cantidades
excesivas generan una anemia megaloblástica similar a la de la deficiencia de
ácido fólico, que involuciona fácilmente al interrumpir el uso del fármaco o
con la administración de ácido folínico. La pirimetamina a dosis muy altas es
teratogénica en animales, pero no hay pruebas de que tenga dicha propiedad tóxica
en seres humanos.
Las sulfonamidas
son las que generan la toxicidad que surge con la administración conjunta de
estos antifolatos. La combinación pirimetamina-sulfadoxina (FANSIDAR) no se
recomienda como profilaxis antipalúdica porque 1:5000 ó 1:8000 personas
presentan reacción cutánea graves y a veces mortales, como eritema multiforme,
Síndrome de Stevens-Johson y necrolisis epidérmica tóxica. Esta combinación
también a ocasionado reacciones del tipo de la enfermedad del suero como
urticaria, dermatitis exfoliativa y hepatitis. La pirimetamina-sulfadoxina está
contraindicada en personas con reacciones previas a sulfonamidas, mujeres que
amamantan y lactantes menores de dos meses de edad.
Actúan
en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para
interrumpir la esquizogonia eritrocitica y así terminar los ataques clínicos
(cura clínica). Es un esquisonticida hemático de acción rápida. Actúa
contra las fases eritrociticas asexuadas de cepas de P. falciparum
sensibles a cloroquina, resistentes al mismo fármaco y a múltiples
medicamentos.
No se distribuye
para uso parenteral de modo sistemático por su poca hidrosolubilidad; esta
propiedad también explica la absorción lenta e irregular a dosis superiores a
500 mg después de ingerido el producto.
La holofantrina
es tolerada de manera satisfactoria. Puede aparecer nauseas, vomito, dolor
abdominal, diarreas, prurito y erupciones. Administrada a valores terapéuticos
prolonga el intervalo QT por un mecanismo dependiente de la concentración. Las
dosis altas o la mayor biodisponibilidad pueden causar arritmias ventriculares e
incluso la muerte. Los resultados de estudios en animales recomiendan no
utilizarla en embarazadas o mujeres que lactan. Esta contraindicada en niños
menores de un año. Se ha visto con su administración muerte súbita. No se
recomienda darlo en enfermos con arritmias cardiacas.
Actúan
en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para
interrumpir la esquizogonia eritrocitica y así terminar los ataques clínicos
(cura clínica). Es un esquisonticida hemático de acción rápida. Actualmente
se recomienda para usar sola o de manera exclusiva en la profilaxis y
quimioterapia del paludismo resistente a cloroquina y a múltiples compuestos.
Muy eficaz como esquizonticida.
Fármaco bien
tolerado. Se advierte a menudo reacciones adversas como nauseas, vomito tardío,
dolor abdominal, diarreas, disforia y mareos que muestran con frecuencia relación
con la dosis y que desaparecen de modo espontáneo y a veces es difícil
diferenciarlas del cuadro clínico del paludismo.
Los signos de
Toxicidad en sistema nervioso central (S.N.C.) se observan en casi la mitad de
las personas que reciben el fármaco: mareos, ataxia, cefalea, alteraciones de
la función motora o en el nivel de conciencia, perturbaciones visuales y
auditivas, desaparecen espontáneamente y suelen ser leves.
Son infrecuentes
las reacciones neuropsiquiatricas intensas como desorientación, convulsiones,
encefalopatía, diversas manifestaciones neuróticas y psicóticas, suelen ser
reversibles una vez que se interrumpe el uso del fármaco y con tratamiento
sintomático.
Teratogénica
en animales a dosis altas, evitar su uso en la embarazada. No administrar a niños
menores de 2 años o 15 Kg. En pacientes que operan maquinarias o conducen vehículos,
no se aconseja llevar a cabo estas tareas hasta 3 semanas después de haber
recibido la ultima dosis del fármaco. Contraindicado en psicópatas, epilepsia,
desequilibrios neuropsiquiatrricos, enfermedades que cursan con convulsiones,
insuficiencia hepática o renal severa, pacientes con cardiopatías o arritmias de conducción.
Actúa
en las formas hísticas latentes de P. vivax y P. ovale que persisten
después de que pasaron a la circulación las formas histicas primarias. Las
formas histicas latentes producen el paludismo recidivante o recaídas, meses o
años después de la infección inicial, posee gran utilidad clínica para la
cura radical del paludismo recidivante. Actúan contra las formas eritrociticas
sexuales de los plasmodios y así evitan la transmisión del paludismo a los
mosquitos. Poseen actividad gametocida contra P. vivax, P.ovale y P. malariae,
tiene actividad especialmente potente contra P. Falciparum, rara
vez se utiliza en seres humanos solo por sus acciones gametocidas.
Es bastante
innocua a dosis terapéutica usuales. Dosis mayores causan a veces molestias
epigástricas y abdominales leves o moderadas en algunos sujetos, las cuales
suelen desaparecer si se ingiere el fármaco con los alimentos.
Es menos
comunes la anemia leve, la cianosis (methemoglobinemia) y la leucositosis.
Complicaciones infrecuentes del tratamiento son granulocitopenia y
agranulocitosis y casi siempre son causadas por dosis excesivas, la hipertensión
arterial (HTA), las arritmias y síntomas atribuibles al sistema nervioso
central (S.N.C.)
En los
individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, defecto ligado
al cromosoma x y que se presenta en personas de raza negra, se puede presentar
fundamentalmente hemólisis intravascular aguda. Puede tener también efecto
sobre la medula ósea y causar leucopenia, anemia y cianosis por
metahemoglobunemia. En casos severos es necesario poner transfusión de sangre.
La primaquina
no se debe administrar en embarazadas y en niños menores de 4 años por el
riesgo de hemólisis. Tampoco cuando hay riesgo de granulocitopenia, incluyendo
artritis reumatoidea y lupus eritematoso y en general cuando existan daños
hematológicos.
Actúan en las
etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir
la esquizogonia eritrocitica y así terminar los ataques clínicos (cura clínica).
Es un esquisonticida hemático de acción rápida. También
actúan contra las formas eritrociticas sexuales de los plasmodios y así evitan
la transmisión del paludismo a los mosquitos. Poseen actividad gametocida
contra P. vivax, P. ovale y P. malariae. Desarrolla efecto hipotérmico
en sujetos febriles con producción
de termólisis, perdida de calor al actuar sobre el centro termorregulador.
Si
se administra repetidamente a dosis terapéuticas completas surge un
"conjunto" característico de síntomas que dependen de la dosis
llamado cinconismo. En la forma leve, hay zumbidos de oídos, cefalalgia,
nauseas y perturbaciones visuales. Si sé continua el uso del medicamento o
después de administrar dosis únicas grandes pueden surgir manifestaciones
gastrointestinales, cardiovasculares y dérmicas.
Incluso a dosis
terapéuticas pueden causar hiperinsulinemia e hipoglucemia profunda por sus
efectos estimulantes potente en las células pancreáticas Beta, complicación
que puede ser grave.
Las expresiones
usuales de la hipersensibilidad a la quinina son hiperemia, prurito y erupciones
cutáneas, fiebre, molestias gástricas, disnea, zumbido en los oídos y
perturbaciones visuales; la forma más comunes la hiperemia extrema de la piel,
acompañada de prurito intenso y generalizado. Con menor frecuencia surgen
hemoglobinemia y asma por quinina.
La quinina puede
ocasionar hemólisis leve, en ocasiones sobre todo en sujetos con deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Suspender
si aparece cualquier evidencia de hipersensibilidad. El amantamiento se suspende
si la madre debe recibirla. Atraviesa la barrera placentaria y ocasiona daños
al feto. No usar en mujeres embarazadas, es teratogénica y puede causar aborto.
Contraindicada
en el hipersensibilidad, paciente con deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, pacientes con neuritis óptica o tinitus.
Dosis de 2 a 8 gramos puede causar la muerte.
Las sulfonamidas
son esquizonticidas eritrociticos de acción lenta y son más activos contra P.
falciparum que contra P. vivax. Se usan junto con la pirimetamina
para mejorar su acción contra parásitos palúdicos.
Las
tetraciclinas son particularmente útiles en al terapéutica de un ataque palúdico
agudo por cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos, que
también muestran resistencia parcial a la quinina. Su actividad relativamente
lenta hace que sea indispensable la administración concomitante de quinina en
el control rápido de la parasitemia. Algunas tetraciclinas parecen ser
equivalentes, pero por lo regular se recomienda administrar tetraciclina o
doxiciclina. Ante los efectos adversos que las tetraciclinas tienen en huesos y
dientes, no deben administrarse en embarazadas ni a niños menores de ocho años
de edad. Las reacciones de fotosensibilidad o infecciones sobreañadidas fármacoinducidas
pueden obligar a interrumpir el tratamiento o la profilaxis con dichos
compuestos.
Interacciones
farmacológicas
Mencionamos
algunas de las interacciones de las drogas antipalúdicas:
Quinina:
·
Los antiácidos incrementan de la absorción de la quinina y de la
toxicidad.
·
Aumenta el efecto de anticuagulantes orales con riesgo de hemorragia.
- El
ácido fólico reduce el efecto de la quinina.
- La
neostigmina causa reversión del efecto farmacológico de la quinina.
- Administrar
con precaución la
nitroglicerina por la hipotensión postural.
Pirimetamina
A pesar de que a
Cuba en 1973 la OMS otorgó el certificado que acredita la erradicación del
paludismo y a partir de esa fecha
todos los reportes de casos son importados, nuestros profesionales deben estar
preparados para controlar y tratar el Paludismo.
Los pequeños brotes que han existido están relacionados con la
presencia de personal extranjero, pero el peligro de reintroducción de la
enfermedad es alto si tomamos en cuenta la situación de América latina y el
Caribe, así como África y Asia lugares donde en estos momentos la situación
es critica y con los cuales mantenemos relaciones comerciales e intercambio económico
importante.
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Datos
de los autores
1.
Dra. Ariana Fernández García. Especialista de Primer Grado en
Farmacología. Asistente. Facultad de Ciencias Medicas Julio Trigo López.
2.
Dra. Alina Izquierdo Cirer.
Especialista de Primer Grado en Microbiología. Instructor. Facultad Tecnología
de la Salud.
3.
Dra. Tamara Vilches Juanes. Especialista de Primer Grado en Farmacología.
Asistente. Facultad Tecnología de la Salud.
Dirección:
Facultad
de Ciencias Medicas Julio Trigo Lopez. Calzada de Bejucal, Km 71/2. Arroyo
Naranjo. C. Habana. Cuba.
E-mail:
ariana.fdez@infomed.sld.cu
