El cáncer es una enfermedad de tipo crónico
relacionada con la exposición del organismo humano a compuestos
medioambientales. En los países desarrollados constituye la segunda causa de
muerte, después de las enfermedades cardiovasculares y por lo tanto uno de
los mayores problemas de la ciencia médica. De acuerdo al Ministerio de
Salud, en el Perú el cáncer es la tercera causa de muerte siendo desplazado
por las enfermedades cardiovasculares e infecciones.
La
relación causal específica entre la exposición a sustancias medioambientales
y la inducción de tumores fue sugerida por primera vez por el médico cirujano
inglés Percyvall Pott, que en 1775 describe la clara propensión de los
deshollinadores londinenses a desarrollar tumores de escroto, debido a su
constante exposición a los efectos tóxicos del alquitrán de hulla, contenido
en el hollín. Kennaway y Cook, en una proeza monumental, extrajeron 50 gramos
de un carcinógeno químicamente puro, 3,4-benzopireno, de dos toneladas de
alquitrán de hulla crudo. Esas observaciones pioneras comprobaron la
carcinogenicidad de los hidrocarburos aromáticos policíclicos.
Se entiende como agente carcinogénico o
simplemente carcinógeno, a la estructura química que tiene la capacidad de
inducir, o de causar, una neoplasia. Todos los carcinógenos químicos,
son electrófilos altamente reactivos (tienen átomos deficientes en
electrones) que reaccionan con los átomos ricos en electrones en el RNA,
proteínas celulares y, principalmente, DNA.
Algunos carcinógenos químicos reaccionan en forma directa y no
requieren activación química para inducir carcinogenicidad, pero otros
reaccionan en forma indirecta y sólo se activan después de conversión metabólica.
Esos agentes se denominan procarcinógenos y sus productos activos, carcinógenos
esenciales.
Algunos
de los carcinógenos químicos indirectos más potentes como los hidrocarburos
policíclicos se encuentran en combustibles fósiles, se producen en la combustión
de sustancias orgánicas y durante el asado de carnes. También pueden
encontrarse en pescado ahumado y en el café tostado. Entre los hidrocarburos
carcinogénicos más potentes se encuentra el 3,4 benzopireno, que es un agente
procancerígeno y de rápida actividad. Es activado en el organismo por la
monooxigenasa (citocromo P450: isoforma CYP1A1) a menudo denominado aril
hidrocarburo hidroxalasa, convirtiéndolo en un metabolito activo, diol epóxido:
7-8 diol 9-10-epoxi-benzo(a)pireno (trans), el cual está en condiciones de
actuar como agente carcinogénico.
Uno de los aspectos fundamentales del proceso
canceroso lo constituye la aparición de daños en el ADN celular, que son
acumulables con el transcurso del tiempo. El cáncer puede ser considerado
como una enfermedad de base celular, que implica procesos biológicos
relacionados de modo fundamental con una replicación celular desordenada y
una desorganización de la estructura de los órganos y tejidos.
El
cáncer es más frecuente en los
tejidos con un recambio rápido, sobretodo en los expuestos a carcinógenos
ambientales. El mecanismo de división celular es básicamente el mismo en todas
las células que se dividen, el proceso asegura que la célula duplique con
exactitud su contenido, especialmente sus cromosomas.
Si se considera una célula con un recambio muy rápido
(es decir, una mitosis más frecuente) durante su ciclo (por ejemplo,
precursores de las células sanguíneas, células epiteliales del intestino o
la piel), existen mayores posibilidades de que tengan lugar sucesos mutágenos.
Un conjunto de estudios muy útiles se basa en las investigaciones del cáncer
de colon. Las anormalidades neoplásicas suelen presentarse en las células
que recubren el colon.
En
este tipo de cáncer el tumor
principia como un área de proliferación celular incrementada a causa de una
mutación. Dicho crecimiento prosigue y se vuelve anormal, aunque no canceroso y
forma tumores llamados adenomas. Luego de otras dos o tres mutaciones se produce
un cambio en p53 (un gen supresor de tumores) y se desarrolla el carcinoma. El
hecho de que se requieran tantas mutaciones para que se forme un tumor maligno
es indicativo de que el crecimiento celular normalmente depende de varios
conjuntos de verificaciones y equilibrios.
El cáncer de colon se cuenta entre los tumores
malignos de mortalidad más alta, ya que ocupa el segundo lugar en varones,
después del cáncer pulmonar, y el tercero en mujeres, luego de los cánceres
pulmonar y mamario. Generalmente aparece en las personas de 50 años o más.
La
herencia desempeña una función muy importante, puesto que la predisposición
hereditaria contribuye con más de la mitad de los casos de cáncer de colon. En
ciertas familias con cáncer humano la susceptibilidad al tumor se hereda como
un rasgo dominante mendeliano. Un ejemplo sobresaliente es la poliposis
adenomatosa familiar (PAF).
La PAF se
caracteriza por la formación de cientos o miles de pólipos adenomatosos a lo
largo del colon desde los 16 años de edad en promedio. Un pólipo es una
protuberancia, visible microscópicamente en la superficie de la mucosa, estos
se derivan predominantemente del epitelio glandular del intestino; tiene una
gran incidencia en todo el colon, en especial en pacientes de edad avanzada.
Además
de la poliposis familiar del colon, hay varios síndromes de cáncer familiares
no bien definidos, pero probablemente mucho más comunes. Se ha estimado que
alrededor de 10% de todos los pacientes con cáncer de colon tienen algún
antecedente familiar.
Mediante el análisis de mutaciones en tumores en
varios estadios, desde pequeños crecimientos benignos o adenomas, a través
de estadios intermedios, hasta tumores malignos y metástasis tumorales, ha
sido posible definir el número y la naturaleza de los pasos genéticos y
moleculares implicados en la transformación de las células epiteliales
intestinales normales en células tumorales y desarrollar un modelo genético
para el cáncer de colon.
El
primer rasgo de este modelo es que requiere múltiples mutaciones. Se necesitan
al menos cuatro mutaciones en genes concretos para que se produzca crecimiento
maligno. Si hay menos cambios, se produce crecimiento benigno o estadios
intermedios en la formación del tumor. Segundo, basándose en el análisis de
muchos tumores, el orden de las mutaciones sigue normalmente una secuencia
preferida. Sin embargo, en último término, es la acumulación de un número crítico
de mutaciones específicas lo que es más importante que el orden en que se den.
Estos escalones hacia la carcinogenia comprenden
mutaciones puntuales en el protooncogen
K-ras; hipometilación del ADN, que
conduce a la activación de genes; pérdida de ADN (“pérdida de los
alelos”) en el lugar de un gen supresor de tumores [el gen de la poliposis
adenomatosa del colon (APC, adenomatous
polyposis coli)] localizado en el brazo largo del cromosoma
5 (5q21); pérdida de alelos en el
lugar del gen supresor de tumores localizado en el cromosoma
18q [también llamado gen eliminado
del cáncer colorrectal (DCC)];
y pérdida de alelos en el cromosoma
17p, que se asocia con mutaciones en el gen supresor de tumores p53.
En
resumen, el modelo genético del cáncer de colon
implica mutaciones secuénciales en oncogenes, en genes supresores de
tumores y desorganización del ciclo celular en un punto de tránsito específico,
aunque la naturaleza y función de los productos génicos normal y mutante del
gen p53 no se han indicado todavía con certeza. En caso de predisposición
hereditaria para el cáncer de colon, la primera mutación se transmite genéticamente,
las restantes se producen por la acción de agentes ambientales, indicando el
papel del ambiente en el desarrollo del cáncer.
El cáncer de colon puede prevenirse mediante la
aplicación de estrategias adecuadas de selección para los grupos con un
riesgo promedio o alto. La elección de los métodos adecuados requiere el
conocimiento de la genética del cáncer de colon para diferenciar a las
personas que tiene un riesgo promedio de padecerlo de aquellas con riesgo
elevado. El grado de riesgo depende sobre todo de los antecedentes familiares,
pero debe tomarse en cuenta la edad de los miembros de la familia afectados al
momento del diagnóstico, el número de familiares que presentan neoplasia en
colon y cualquiera de los síntomas de cáncer colorrectal hereditario. Los
avances recientes sobre el proceso de carcinogénesis
en el colon tienen numerosas aplicaciones en la prevención del cáncer.
Correspondencia:
Miguel
Enrique Castillo Alfaro1 y Silvia Angélica Vidal Melgarejo2.
(1)
Urbanización Parque Industrial Manzana E-6A. / 044-415445.
miguel1004@hotmail.com. Universidad Nacional de Trujillo.
(2)
Urb. Santa Edelmira. Los Gladiolos 242, 2º piso. / 044-9571862.
silviav2102@hotmail.com.Universidad Nacional de Trujillo.