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Sepsis, choque septico y oxido nitrico


Enviado por Dra.Tamara Vilches Juanes y Otras Autoras
Código ISPN de la Publicación: EEpyAkEVFkmFgFoRPi


Resumen: La sepsis es una de las causas mas frecuentes de morbilidad en el mundo y si no es tratada oportunamente puede evolucionar a un estado de choque septico. La alta incidencia de mortalidad por choque septico evidencia desconocimiento de la compleja fisiopatologia de dicho proceso. El hecho de no disponer de una terapeutica efectiva refuerza el hecho del desconocimiento de muchos de los aspectos relacionados con su fisiopatologia, por lo que es un tema de intensa investigacion donde los hallazgos basicos tienen una especial relevancia practica. Es por ello que nos proponemos con este trabajo resaltar la participacion fisiopatologica del oxido nitrico en el choque septico. Palabras claves: nitric oxide, sepsis and septic shock.


   

  

RESUMEN 

La sepsis es una de las causas más frecuentes de morbilidad en el mundo y si no es tratada oportunamente puede evolucionar a un estado de choque séptico. La alta incidencia de mortalidad por choque séptico evidencia desconocimiento de la compleja fisiopatología de dicho proceso. El hecho de no disponer de una terapéutica efectiva refuerza el hecho del desconocimiento de muchos de los aspectos relacionados con su fisiopatología, por lo que es un tema de intensa investigación donde los hallazgos básicos tienen una especial relevancia práctica.

Es por ello que nos proponemos con este trabajo resaltar la participación fisiopatologica del óxido nítrico en el choque séptico.

Palabras claves: nitric óxide, sepsis and septic shock 

INDICE                                                      

INTRODUCCIÓN               

DESARROLLO                              

BIBLIOGRAFÍA                                  

DATOS DEL AUTOR      

INTRODUCCIÓN 

La sepsis es la colonización de un organismo pluricelular  por microorganismos tales como: bacterias, virus, hongos, protozoarios, etc. Para la mayoría de las infecciones conocidas existen tratamientos antibióticos muy eficaces. Sin embargo, asociado al desarrollo de la tecnología médica con procederes invasivos, terapéutica inmunosupresora en trasplantes, terapéutica citotóxica en neoplasias malignas y, en general, al desarrollo de la medicina de cuidados intensivos, surgió un problema que actualmente es la principal causa de mortalidad por sepsis, siendo la misma de un 50 - 80% y cuya frecuencia va en aumento: el choque séptico.(1) 

El choque séptico es una descompensación circulatoria debido a la sepsis, está frecuentemente asociado a bacteriemia o fungiemia.(2) 

Desde el punto de vista clínico terapéutico se han descrito las siguientes etapas dentro de dicho proceso: 

¨      Sepsis: Consiste en la presencia de organismos patógenos o sus toxinas en la sangre o tejidos. La sospecha de una infección más la respuesta sistémica a esta (taquipnea, taquicardia, hipertermia o hipotermia) debe, por consiguiente, constituir la base para una clínica definición de la misma.(3) 

¨      Síndrome Séptico: Es la respuesta sistémica a la presencia de microorganismos o sus toxinas en la sangre o sus tejidos. 

Las manifestaciones clínicas asociadas a la sepsis son: 

  • Hipertermia (mayor de 39° Celsios).
  • Hipotermia (Menor de 35° Celsios).
  • Taquicardia (Mayor de 90 latidos por minuto).
  • Taquipnea (Mas de 20 respiraciones por minuto).
  • Lesiones cutáneas.
  • Disfunción orgánica (Cerebro, Riñón, Intestino, Pulmón, Cardiovascular).
  • Alteraciones de la coagulación.
  • Leucocitosis (Mayor de 12 000ml).
  • Leucopenia (Menor de 3 000 ml).
  • Alteraciones metabólicas (Hiperglicemia, Acidosis metabólicas).
  • Alteraciones electrolíticas.

Cuando se añade hipotensión que no responde a la infusión de líquidos ni a aminas vasoactivas (Presión arterial media menor de 60 mmHg; Presión Sistólica menor de 90 mmHg ó descenso de la Presión Sistólica a 40 mmHg), signos de Hipoperfusión Hística (Cambios mentales, Oligurias, Hipoxemia) y la lactacidemia el paciente se encuentra en choque séptico.(1,3,4) 

Un aspecto más actual es la definición de dos etapas generales desde el punto de vista clínico fisiopatológico del proceso séptico: 

¨      Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS): Es toda respuesta sistémica del huésped a una agresión caracterizada por la activación  y amplificación en cascada de mediadores  y eventos de la inflamación con un cuadro clínico que incluye dos o más de los siguientes aspectos:

  • Temperatura mayor de 38°C o menor de 36°C.
  • Frecuencia cardíaca mayor de 90 latidos por minuto.
  • Frecuencia Respiratoria mayor de 20 respiraciones por minuto o una Pco2 menor de 32 mmHg o
  • Conteo de células blancas sanguíneas mayor de 12.0 x 109/L o menor de 4.0 x 109/L o la presencia de más de 0.10 neutrófilos inmaduros.

La causa más común del SRIS es la sepsis, pero existen otras posibles etiologías  tales como traumas, pancreatitis y quemaduras.(5) 

¨      Síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (SRAC): Para antagonizar los efectos de los mediadores proinflamatorios se plantean que poseen actividades antiinflamatorias, otras citocinas y factores de crecimiento como factor de crecimiento transformante - b1 (TGF-b1), que aumenta la formación de matriz extracelular, pero que también actúa como inmunosupresor; la interleucina -10 (IL-10) que posee efectos inhibidores en los monocitos, incluidas la disminución de la síntesis de citocina y de prostaglandina E2 (PG-E2) y el Interferón Gamma (INF-gamma), que tiene actividad mielosupresiva e inhibe la síntesis de colágena y la producción de colagenasa por parte de los macrófagos. La interleucina -4 (IL-4) y los glucocorticoides endógenos también tienen actividad antiinflamatoria. 

El exceso de la respuesta antiinflamatoria sistémica conlleva a inmunoparálisis y en algunos casos a la muerte.(6,7,8) 

DESARROLLO 

En etapas iniciales del choque séptico suelen presentarse signos de la propia infección. Sin embargo, en estadios más avanzados se van afectando los distintos sistemas y aparatos de la economía.

 Alguno de los aspectos fisiopatológicos de mayor relevancia e importancia son: 

1.      Trastornos Pulmonares: El Pulmón es el órgano que más rápido se afecta en el choque séptico.

El Síndrome de dificultad respiratoria del adulto representa el síndrome típico de autolesión, se caracteriza por: 

  • Hipoxemia refractaria al tratamiento.
  • Cianosis Distal y disnea.
  • Insuficiencia respiratoria aguda.
  • Aumento de la permeabilidad de  capilares pulmonares por la acumulación y activación de los polimorfos nucleares neutrófilos (PNM) en el circuito pulmonar.
  • Aumento de la permeabilidad vascular con inundación alveolar y edema pulmonar.(9,10)

2.      Trastornos Cardiovasculares:  

  • Depresión Miocárdica: Por disminución del contenido intracelular de nucleótidos cíclicos; aumento del contenido de enzimas intracelulares cardíacas (Creatincinasa y Deshidrogenasa láctica) lo que indica la presencia de un daño en las membranas de las fibras cardíacas. Liberación del factor depresor del Miocardio, que procede del territorio Esplácnico Isquémico, esto conduce a disminución del gasto cardíaco y muerte.(11,12,13)
  • Hipovolemia: originada por la vasodilatación general que aumenta considerablemente la capacidad del continente vascular al que no logra llenar el volumen normal de sangre existente. Se produce de ese modo una desproporción entre el contenido y continente con iguales efectos sobre la circulación a los originados en el curso de la hipovolemia absoluta.(8)
  • Hipotensión arterial mediada por la vasodilatación, disminución de la resistencia vascular sistémica producto a la liberación de mediadores proinflamatorios e inflamatorios.(13)

3.      Efectos Metabólicos y Celulares:  

  • Incapacidad de los tejidos para extraer el oxígeno que necesita, esto se debe a varios factores tales como: Cortocircuitos Arteriovenosos funcionales debido a la alteración de la microcirculación por vasodilatación; microembolización y lesión celular endotelial causada por los mediadores que se producen por la entrada de microorganismos o sus toxinas en el torrente circulatorio.
  • Disminución de la respiración Mitocondrial.
  • Disminución progresiva de la utilización de glucosa, luego de grasas y por último de proteínas como fuente de energía.
  • Estimulación de la Lipolisis en el tejido adiposo.
  • Bloqueo del metabolismo de la glucosa.
  • Hiperglicemia en fases precoces del choque séptico.
  • Acidosis láctica.(1,12)

4.   Trastornos Genitourinarios: 

  • Insuficiencia renal aguda, aumento de la concentración de Creatinina sérica mayor de 180 mmol/l.
  • Oliguria: Flujo urinario menor de 0.5 ml/Kg por hora por al menos una hora o menor de 30 ml en 2 horas.(5)

5.      Manifestaciones Digestivas: 

  • Ulceras de estrés con sangramientos digestivos, náuseas, vómitos y diarreas.
  • Insuficiencia Hepática: Ictero Coléstatico, arañas vasculares, bilirrubina y TGP incrementadas.
  • Translocación bacteriana en intestino delgado por daño circulatorio.(14)

6.      Coagulación intravascular diseminada: Disminución del conteo plaquetario de un 25 % ó mas del nivel basal; tiempo de protrombina y tromboplastina parcial prolongados; epístaxis, púrpuras, hematomas y petequias.(5,9) 

Como vemos, el choque es un síndrome evolutivo de gravedad creciente que presenta en su desarrollo varias etapas y es muy importante el conocimiento de su inicio, a fin de aplicar oportunamente las medidas apropiadas  para evitar su progresión hacia el fallo múltiple de órganos y la muerte, sobre todo si se trata de personas de edad avanzada, de salud quebrantada, con alguna deficiencia orgánica, etc.; condiciones en las cuales el proceso tiende a seguir un curso particularmente grave.(1,9) 

El hecho de no disponer de una terapéutica efectiva evidencia que se desconocen muchos de los aspectos relacionados con su fisiopatología, por lo que es un tema de intensa investigación donde los hallazgos básicos tienen una especial relevancia práctica.  

Dentro de los factores desencadenantes se han identificado las toxinas bacterianas, fundamentalmente la endotoxina o Lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram (-), siendo estos los principales tipos de microorganismos asociados al choque séptico; así como exotoxinas y componentes de la pared de bacterias Gram (+), Hongos y Virus. 

Se ha demostrado que las endotoxinas circulantes continúan teniendo efectos biológicos, incluso en ausencia de proliferación bacteriana activa, de que estos y otros productos celulares, complejos inmunes, virus, etc., activan los sistemas de defensa inmunológicos humoral y celular, y estos liberan a su vez mediadores muy potentes, entre los que se encuentran el factor necrosante tumoral (TNF). La activación coordinada de la cascada inmunológica tiene por objeto la defensa contra la infección, pero en algunos casos esta respuesta es exagerada y causa lesión celular al huésped, desencadenando el cuadro del choque séptico.(12) 

El choque séptico originado por bacterias Gram (-) recibe el nombre de choque Endotóxico por ser causado por las endotoxinas propias de las bacterias Gram (-).(9,15) Este tipo de choque se puede reproducir experimentalmente administrando por vía endovenosa (EV) o intraperitoneal (IP) una dosis letal de LPS.(2) 

Entre los mediadores activados por la endotoxina los mas importantes son: 

§         Complemento (C5a): Responsable de la estimulación de mastocitos y liberación de sustancias vasodilatadoras, agregación leucocitaria, microembolia y liberación de radicales tóxicos de oxígeno.

§         Precalicreína:  Precursor de Bradicinina, agente que produce vasodilatación, hipotensión y aumento de la permeabilidad.

§         Histamina: Tiene efectos similares a la Bradicinina.

  • Factor Hammegan: Induce el sistema intrínseco de la coagulación y al fibrinolítico y puede conducir al síndrome de coagulación intravascular diseminada.
  • Prostaglandina: Tiene propiedades vasoactivas.
  • Betaendorfina: Son producidos por la Hipófisis y pueden afectar la función cardiovascular.
  • Factor depresor del miocardio.
  • Interleucina- 1 (IL-1): Puede causar fiebre y destrucción proteica.
  • Caquectina ó TNF: Responsable de muchos efectos deletéreos.(1)(Ver Anexo No 1).
  • Ambas vías del ácido araquidónico: Se activan con la endotoxina; la vía de la Lipooxigenasa termina en la producción del Leucotrienos, los cuales inducen aumento en la permeabilidad capilar, vasoconstricción y agregación plaquetaria; la vía de la ciclooxigenasa lleva a la producción de prostaglandinas y tromboxanos.(14,16,17)
  • Oxido Nítrico(NO):  Su producción es estimulada por la IL1 y el TNF mediante el aumento de la transcripción intracelular de la enzima OxidoNítricoSintetasa (NOS).

El NO fue identificado en 1987 por Palmer e Ignarro y colaboradores, y es uno de los mediadores mas importantes del choque endotóxico.(18,19) Desde entonces se ha convertido en una de las moléculas mas estudiadas con participación en diversos procesos fisiológicos tales como Neurotransmisión, Tonovascular, Relajación Esfinteriana, Microbicida y Erección del Pene. 

Esta molécula es un radical libre que se ha relacionado no solo con procesos fisiológicos, sino también fisiopatológicos y es sintetizado por una familia de enzimas denominadas NOS.(20,21) 

Según su localización se han nombrado tres isoformas de NOS: 

  • Neuronal (nNOS, NOS1).
  • Inducible (iNOS), NOS2).
  • Endotelial (eNOS, NOS3).

Cada una está codificada por diferentes genes. Diversos estudios revelan que la expresión de las tres isoformas no está limitada a un solo tipo de célula en particular. 

Las isoformas neuronal y endotelial son constitutivamente expresadas en las células capaces de producirlas en condiciones normales y son comunmente llamadas Oxido  Nítrico Sintetasas constitutivas (cNOS). La inducible requiere de estímulos que induzcan su síntesis proteicas "de novo" para su expresión (iNOS).(19,20,21,22) 

Ambos tipos generales de NOS producen NO y L- citrulina en una relación equimolar. El NO se forma a partir del Nitrógeno guanidino terminal del aminoácido L- Arginina en una reacción que ocurre por etapas, formando el N- hidroxi L- Arginina como un intermediario. Estas enzimas son dioxigensas, pues incorporan un átomo de Oxígeno derivado del Oxígeno molecular tanto al NO como a la L- Citrulina y para su actividad requieren de varios cofactores. (Ver anexo 2.)(19,23,24,25) 

Uno de los productos formados por este sistema enzimático, el NO, es químicamente inestable, su vida media oscila entre los 5 y 50 segundos en dependencia de factores locales.(26) 

Los productos estables de este radical son los nitritos (NO2) y nitratos (NO3), la cuantificación de estos es empleada como una medida para determinar " in vivo " e "in vitro" la actividad de iNOS, dada la mayor producción de NO por esta enzima. En sangre predomina el nitrato por la acción de la Hemoglobina y es necesario llevarlo a nitrito para su determinación. 

La isoforma constitutiva es Calcio - calmodulina dependiente, produce NO por períodos cortos, en el orden de los picomoles en respuesta a estímulos tales como: autacoides (Bradicinina), neurotransmisores (acetilcolina), estímulos físicos como la tensión producida por el flujo sanguíneo sobre la pared vascular y el ejercicio físico; todos estos factores aumentan el Ca intracelular.Esta es una enzima citosólica cuya actividad no es afectada por los glucocorticoides. .(19,20) 

La NOSc se localiza en: endotelio vascular, sistema nervioso central (SNC), Sistema Nervioso Periférico (SNP), plaquetas y médula espinal.(23) 

El NO producido por esta isoforma está asociado a la transmisión de señales, fundamentalmente, para la guanilatociclasa soluble (GCs) y es responsable del tono vasodilatador fisiológico que participa en la regulación de la perfusión tisular.(19,21) 

La isoforma inducible cataliza la producción de NO como molécula efectora en procesos inmunológicos. Esta enzima se induce después del contacto con macrófagos, células del endotelio vascular, células musculares lisas vasculares, miocitos, hepatocitos y otros tipos de células con citocinas como TNF-a, IL-1 e IFN-ganma  o con productos bacterianos  como el LPS y el ácido lipoproteico de algunas bacterias Gram (+).(19,21)Esta isoforma, a diferencia de la NOSc, no es detectada en los tipos celulares capaces de expresarla si no han contactado con algunos de los agentes antes mencionados, pues requiere síntesis proteica de "novo" para su expresión, por esta razón, su actividad no se expresa en presencia de inhibidores de la síntesis proteica como la cicloheximidina. Su inducción es inhibida por los glucocorticoides. Después del estímulo inductor se requiere de un período no menor de seis horas para que se exprese la enzima y de seis a doce horas para que pueda detectarse su actividad.  

La iNOS produce NO por largos períodos y en cantidad mil veces superiores a la producida por la NOSc, o sea, en el orden de los nanomoles.  El número elevado  de tipo celulares capaces de expresar la enzima inducible, y las acciones microbiostáticas y microbicidas del NO sugieren la posibilidad de que se trate de un mecanismo general de defensa inespecífica. Esta respuesta fisiológica cuando sobrepasa el control homeostático interno provoca lesiones patológicas. Esta isoforma se localiza en el citosol y es independiente de calcio.(21) 

El NO formado por la iNOS afecta a las enzimas que contienen hierro en su centro catalítico. La inhibición de la actividad enzimática se acompaña de la liberación intracelular de hierro en la célula afectada, en esta se produce inhibición de la ribonucleótido reductasa, también se afecta la respiración celular mitocondrial como resultado de la inhibición de los complejos I y II del sistema mitocondrial del transporte electrónico. Se inhibe la aconitasa, una enzima del ciclo del ácido cítrico. Los propios macrófagos activados sufren inhibición del complejo I y II y de la aconitasa.(21) 

El NO y el superóxido (O2-), un radical libre que se produce en los procesos infecciosos, reaccionan rápidamente para formar el anión estable peroxinitrito (ONOO-) el cual se descompone en los potentes oxidantes OH .  y  NO2., radicales libres citotóxicos. El peroxinitrito se considera el responsable de la actividad micobactericida de los macrófagos.(21) 

 El NO formado por la iNOS puede ser citotóxico o citostático para las células blanco, esto depende de la relativa importancia de las enzimas con centro de hierro y azufre en el metabolismo de las células. 

Durante el choque endotóxico se produce inducción de la síntesis de NOS en numerosas células, entre ellas las células endoteliales vasculares y células musculares lisas del vaso sanguíneo, esto permite explicar alguna de las características del choque endotóxico como la marcada hipotensión refractaria a catecolaminas debido a la disminución de la resistencia vascular sistémica. Además el NO produce disfunción cardíaca con caída del gasto cardíaco y muerte. 

Teniendo en cuenta resultados experimentales obtenidos en el estudio del choque endotóxico, se han usado en el tratamiento de esta entidad inhibidores de la NOS tales como: el N- super(G)- monomethyl- L- arginina(L-NMMA) y el N-super(G)- nitro- L-arginina methyléster (L-Name) con resultados alentadores.(21) 

Estos análogos son capaces de revertir la hipotensión causada por LPS, TNF-a, IL-1 e IL-2, no obstante, en relación con la supervivencia los resultados son contradictorios. 

La activación de la NOSc y NOSi aumenta el nivel de transporte de L- arginina hacia el interior de células endoteliales o macrófagos respectivamente. La disminución de actividad de NOS puede ser secundaria a una inhibición inadvertida del transporte de L- arginina. Por consiguiente, análogos de la L- arginina tienen dos posibles mecanismos de acción:

·        La inhibición competitiva del sustrato.

·        La reducción del sustrato L- arginina.

 Estos análogos también interfieren con otros sistemas dependientes de hierro e inhiben el transporte electrónico mitocondrial. 

El L- Name es considerado uno de los inhibidores reversible más activo en modelos "in vivo". Estudios en perros y conejos muestran que  dicho análogo de la L- arginina es convertido por esterasas séricas a Nv- nitro -L- arginina (L-NNA, un activo inhibidor de la NOS) a través de la esterificación del grupo carboxilo. Estudios en humanos también reflejan dicha conversión demostrado por el incremento de las concentraciones  plasmáticas de L-NNA luego de la infusión de L-Name, incluso 24 horas después de dicha infusión se encontró que la concentración de L-NNA fue de aproximadamente un 40% del valor máximo mientras que la concentración del L-Name por sí misma no se encontró, demostrándose así vida media larga de L-NNA en humanos. 

BIBLIOGRAFÍA 

1.      Manzano JL, Manzano JJ, Medina D. Shock séptico (I). Fisiopatología y monitorización. Med Clin 1993;100:266-274.

2.      Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. Nitric Oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factors. Nature 1987;327;524.

3.      González Pajón R. Oxido Nítrico y endotelio vascular. Rev Iberoamer tromb hemostasia 1995;8:96-100.

4.      Busse R, Mulsh A, Fleming I, Hecker M. Mechanisms of Nitric Oxide release from the vascular endothelium circulation 1993, 87 Suppl V:V18-V25.

5.   Mark L, Billiard RT. Roles of nitric oxide in surgical infection and sepsis. World J Surg 1998;187-196

6.      Moncada S, Higgs EA. Endogenous nitric oxide: phisiology, pathology and clinical relevance. European Journal of Clinical Investigation 1991;21:361-374.

7.      Knowles RG, Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. Biochem J 1993; 1-35.

8.      Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S. Vascular endothelial cells synthesise nitric oxide from L-Arginine. Nature 1988;333:664-666.

9.       Higgs EA,  Moncada S. Constitutive and inducible NOS are L-Arginine N6-,C6- dioxygenases. J biol Chem 1991; 254: 144-149

10. Moncada S, Higgs EA, Hodsom HF. The L-arginine: Nitric oxide  pathway. J Cardiovascular Pharmacol 1991;17 Suppl 3:51-59.

11. Marletta MA. Macrophage oxidation of L-Arginine to nitrite and nitrate: nitric oxide is and intermediate. Biochemistric 1988;27: 8706-8711.

12. Green L. Analyses of nitrate, nitrite and 15 N - nitrate in biological fluid. Annal Biochem 1982; 126:131-138.

13. Frederick L. Indirect detection of nitric oxide effects: A review 1996; 26(6):501-511.

14. Bredt DS, Snnyder PM. Localization of nitric oxide synthase indicating a neurol role for nitric oxide. Nature 1990, 347:768-770.

15.  Nitric Oxide from L-Arginine. Bioregulatory system 1990 Elvesier, Amsterdan 147-164.

16. Nava E, Palmer RMJ, Moncada S. The role of the nitric oxide in the endotoxic shock. J vasc res 1992;29: 172.

17. Kilbourn R. Endothelial cells produce nitric oxide in response to IFN- gamma, TNF and endotoxin. Biochem biophys Res Commun 1990;156: 61-67.

18. Griffiths MJD, Liu  S, Curzen NP. In vivo treatment with endotoxin induces nitric oxide synthases in rat main pulmonary artery. Am J Physiol 1995; 268: L509.

19. Mac Naul KI, Hutchinson NI. Differential expression of iNOS and cNOS mRNA in human vascular smooth muscle cells and endothelial cells under normal and inflammatory condition. Biochem biophys Res Commun 1993;196: 1330.

20. Liu S, Adcock IN, Old RW. Lipopolysacharide treatment in vivo induces widespread tissue expression of inducible Nitric oxide synthase  mRNA. Biochem biophys Res Commun 1996; 196: 1208.

21. Hotchkess RS. Inhibition of nitric oxide synthesis in septic shock. Lancet 1992;339: 434-435.

22. Nava E, Palmer RMJ, Moncada S. Inhibition of nitric oxide synthase in septic shock: How much is benefitial? Lancet 1991;338: 1555-57.

23. Avontur JA, Tutein RP, Bruining HA. Prolonged inhibition of nitric oxide  synthesis in septic shock: A clinical study. Crit care med 1998; 26(4): 660-667.

24. Ketcher M, Cetto C, Kirdorf M. Nitric oxide in sepsis syndrome: potential treatment of septic shock by nitric oxide antagonists. Kidney int suppl 1998; 64: 527-30.

25. Evans T, Carpenter A, Silva A, Cohen J. Inhibition of nitric oxide synthase in experimental Gram (-) sepsis. The journal of infections diseases. 1994; 169: 343-9.

26. Peterson DA, Peterson DC, Archer S, Weir EK. The non specificity of specific nitric oxide synthase inhibitors. Biochem Biophys Res Commun 1992; 187: 797-801. 

DATOS DEL AUTOR 

1-     Dra. Tamara Vilches Juanes.

      Especialista de 1er grado en Farmacología.

      Profesor asistente.

      ICBP ²Victoria de Girón² Cuba

2-     Dra. Concepción Leonor Martínez Marrero.

      Especialista de 2do grado en Farmacología.

      Profesor auxiliar.

      ICBP ²Victoria de Girón² Cuba.

3-     Dra. Ariana Fernández García.

     Especialista de 1er grado en Farmacología.

     Profesor asistente.

     Facultad de Ciencias Médicas: Julio Trigo López. Cuba 

 

Email: tvj@infomed.sld.cu


Enviado por Dra.Tamara Vilches Juanes y Otras Autoras
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Código ISPN de la Publicación: EEpyAkEVFkmFgFoRPi
Publicado Friday 28 de January de 2005