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Propiedades estructurales y electrónicas de la paroxetina y HM-paroxetina


Enviado por Giuseppe Lubes
Código ISPN de la Publicación: EkVVAyVkFZbIulHQng


Resumen: La paroxetina es un fármaco ampliamente consumido por su actividad antidepresiva y ansiolítica prescrito en el tratamiento de los trastornos relacionados, tales como el trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales y estrés post-traumático...


   

  

Resumen:
La paroxetina es un fármaco ampliamente consumido por su actividad antidepresiva y ansiolítica prescrito en el tratamiento de los trastornos relacionados, tales como el trastorno obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales y estrés post-traumático. El análisis por modelaje molecular de la paroxetina y de su metabolito principal HM-paroxetina, muestran que la HM-paroxetina es más estable termodinámicamente que la paroxetina, además, está este metabolito es más polar que el mismo fármaco y finalmente en el gap LUMO-HOMO vemos que ambas moléculas son lábiles cinéticamente. 
Palabras clave: paroxetina, ab initio, PM3, HM-paroxetina.

Introducción:
Paroxetina (PXT) es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina con actividad antidepresiva y ansiolítica [1]. PXT es comparable a los antidepresivos tricíclicos en su eficacia clínica, sin embargo, PXT es más seguro y tiene una mayor aceptación por parte de los pacientes [2]. Debido a su carácter lipofílico, la paroxetina se distribuye ampliamente en los tejidos. Su unión a proteínas plasmáticas en concentraciones terapéuticamente relevantes es del 95% [3]. La paroxetina es metabolizada por el organismo, y los compuestos generados son productos de la oxidación, la metilación, y la conjugación [3]. Ésta droga es también prescrita en el tratamiento de los trastornos obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobia social, y estrés post-traumático [4]. PXT carece de efecto sedante y es muy segura en caso de sobredosis. PXT tiene una vida media de aproximadamente 21 horas lo que permite que sea administrada una vez al día [5]. Estas cualidades, han hecho del PXT uno de los antidepresivos más ampliamente prescritos [6]. Este trabajo es el primer estudio de paroxetina y su metabolito principal, HM-paroxetina, mediante análisis por modelaje molecular con el programa HyperChem V7,0 [7] para investigar la relativa estabilidad de ambas moléculas.

Materiales y Métodos 
Métodos Computacionales
 
En el presente estudio, las moléculas de paroxetina ((3S, 4R) -3 - (1, 3-benzodioxol-5-iloximetil) -4 - (4-fluorofenil) piperidina), y HM paroxetina ((3S, 4R) -4 - (4-fluorofenil) -3 - (4-hidroxi-3-metoxifenoximetil) piperidina) se generaron mediante un protocolo de dinámica molecular y minimización (simulated anneling), a 300 K por 10 ps., empleando el campo de fuerza MM+ y finalmente optimizadas hasta un gradiente menor o igual a 0,05 Kcal./Å mol empleando el algoritmo de Polak-Riviere de gradientes conjugados. Conformaciones de baja energía fueron empleadas en el análisis conformacional en la búsqueda de patrones estructurales compartidos. Cálculos semi-empíricos en estas estructuras se llevaron a cabo empleando el modelo Hamiltoniano semi-empírico PM3 implementado en HyperChem, V7,0 [7]. Además, en este trabajo hemos incluidos algunos cálculos ab-initio habiendo preferido las bases tipos STO-3G el cual nos da información cualitativa pero fiable acerca de los sistemas considerados. Las propiedades moleculares calculadas incluyen mapas de potencial electrostático, mapas de densidad de carga, energías HOMO-LUMO, ∆E LUMO-HOMO, momentos dipolares, calores de formación, y densidad de carga (Mülliken).

Resultados y Discusión
Algunas de las propiedades moleculares del sistema considerado se dan en la Tabla 1. La paroxetina tiene un alto y negativo calor de formación -97 kcal / mol. Sin embargo, la HM-paroxetina tiene un calor de formación de -114 Kcal / mol, lo que indica que éste es termodinámicamente más estable que la paroxetina. El proceso de metabolización de la paroxetina consiste en primer lugar la ruptura de los enlaces O-C-O del grupo iloxi generando un grupo intermediario catecol, que luego es O-metilado en las posiciones C3 o C4 generando el metabolito HM-paroxetina [8]. Las estructuras optimizadas de las moléculas se muestran en la figura 1, y el exceso de carga sobre los átomos del sistema considerado se muestra en la figura 2 y 3.

Tabla 1.
Valores de Energía y momento dipolar obtenidos por cálculos semi-empíricos PM3 y por cálculos ab initio por medio del programa HyperChem V.7.0.




Como uno esperaría, HM-paroxetina tiene un momento dipolar mayor que la paroxetina, esto se debe a que la molécula HM-paroxetina tiene un grupo hidroxilo. Este centro polar permite interactuar con su entorno, especialmente con otras moléculas polares.
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En las Figuras 2 y 3 podemos observar el exceso de cargas sobre los átomos de paroxetina y HM-paroxetina respectivamente, en este caso los átomos de oxígeno son los que tienen los valores más negativos de densidad de carga, estos valores indican que los átomos de oxígeno son centros susceptibles a ataques electrofílicos dentro de la molécula de paroxetina y HM-paroxetina.







Las energías de los orbitales HOMO y LUMO y la diferencia de Energía LUMO-HOMO son también mostradas en la Tabla 1. Según los cálculos ab initio el ∆E LUMO-HOMO está alrededor de 12,48 eV y 12,69 eV. Estos valores son moderadamente bajos sugiriendo que ambos compuestos son cinéticamente lábiles.




En las figuras 4 y 5 observamos el mapa del potencial electrostático para ambas moléculas. Estos mapas nos dan una propiedad física de la molécula que está relacionada con la forma en que la molécula ve y siente a otra especie al acercarse [9]. Los contornos de color de rosa son los sitios de la molécula que podría ser objeto de ataque electrofílico. 



Conclusiones
Esta es el primer análisis semi-empírico y por ab-initio de la paroxetina y de su metabolito principal. Este análisis por modelaje molecular nos muestra que la HM-paroxetina tiene un calor de formación más negativo que la paroxetina, lo que indica que es termodinámicamente más estable. Ambas moléculas tienen similares diferencias de energía LUMO-HOMO, lo que significa que tienen prácticamente la misma labilidad cinética. También vimos que la HM-paroxetina es una molécula más polar que la paroxetina gracias a la presencia del grupo OH adicional. Y finalmente, en la gráfica de potencial electrostático total se puede observar los sitios que podrían ser susceptibles a ataques por electrófilos.

Referencias
[1] Wagstaff, A.; Cheer, S.; Matheson, A.; Ormrod, D.; Goa, K. CNS drugs. 2002, 16, 425. 
[2] Martindale. The Complete Drug Reference, 34th ed. London: Pharmaceutical Press, 2005.
[3] Kaye, C.M.; Haddock, R.; Langley, P.; Mellows, G.; Tasker, T.; Zussman, B.; Greb, W. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1989, 350, 60.
[4] Tucker, P.; Zaninelli, R.; Yehuda, R.; Ruggiero, L.; Dillingham, K.; Pitts, C.D.J. Clin. Psychiatry. 2001, 62, 860.
[5] Iversen, L.; Glennon, R.A. In: Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Abraham D.J. (Ed.). New York: John Wiley and Sons, Inc., 2003, chapter 2.
[6] Henri, P.A.N.; Delerue-Matos, C.; Aquiles, A.B.; José, A.R. J. Pharma. Biomed. Anal. 2006, 42, 341.
[7] HyperChem, Release 7.0 for windows XP Hypercube. Inc.
[8] Segura M.; Roura L.; de la Torre, R.; Joglar, J. Bioorg. Chem. 2003, 3, 248.
[9] Politzer, P.; Murray, J. Rev. Comp. Chem. 1991, 2, 273.


Enviado por Giuseppe Lubes
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Código ISPN de la Publicación: EkVVAyVkFZbIulHQng
Publicado Monday 19 de October de 2009