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Diseno de una planta productora de Gentamicina "solucion inyectable"


Enviado por Oscar Eduardo Gomez Ortiz
Código ISPN de la Publicación: EpZEZyFZlunqJEjQvi


Resumen: Conocer el proceso requerido para la elaboracion de una forma farmaceutica de inyectables.


   

  

Indice
1. Objetivos:
2. Formas Farmaceuticas
3. Soluciones Oftalmicas
4. Preparaciones Ot1cas
5. Emulsiones
6. Capsulas
7. Liquidos Orales
8. Preparaciones Inyectables
9. Productos Farmaceuticos Esteriles
10. Sustancias adicionadas a las preparaciones inyectables
11. Envasado y conservacion.
12. Gentamicina
13. Farmacodinamica
14. Sanitización de areas asépticas o areas limpias.
15. Esterilizacion De Inyectables
16. La limpieza moderna por ultrasonido
17. Principales causas de merma
18. Pirogenos.
19. Bibliografia

1. Objetivos:
Conocer el proceso requerido para la elaboración de una forma farmacéutica de inyectables

Objetivos particulares:

  • Describir el proceso de manufactura de gentamicina en solución inyectable
  • Elaborar el diseño de una planta productora de gentamicina
  • Describir el área de producción indicando el lay out y servicios requeridos en la planta
  • Descripción del equipo utilizando el área de producción

2. Formas Farmaceuticas

La preparación de medicamentos debe realizarse siguiendo procedimientos de buenas prácticas de manufactura reconocidos, por personal debidamente capacitado y bajo estricto control, empleando ingredientes con la calidad necesaria para que al final de la fabricación y durante la vida útil la especialidad farmacéutica o preparado farmacéutico cumpla con las pruebas de identidad, pureza, actividad o potencia y los requisitos de acuerdo a la forma farmacéutica y vía de administración, que se definen en la monografía del producto o en cualquier otro capitulo de esta Farmacopea o disposiciones reglamentarias aplicables.

En algunas monografías se considero la posibilidad de realizar la prueba de variación de peso o uniformidad de contenido, ya que esto dependerá de La dosificación y el criterio de aplicación que se define en el método general correspondiente.

Para dar titulo a las monografías, se utilizó el nombre del fármaco, seguido de La forma farmacéutica y en algunos casos se agrego la vía de administración, puesto que condiciona Los requisitos a cumplir por la forma farmacéutica.

Para verificar la calidad de los productos, tanto los organismos oficiales como la industria pueden utilizar diversos, métodos de análisis si los juzgan más convenientes a sus necesidades, pero en caso de conflicto sobre si un medicamento cumple los requisitos de la Farmacopea, solo los resultados obtenidos por los métodos descritos en esta Farmacopea son concluyentes.

Se incluyen pruebas para limitar la presencia de sustancias extrañas en niveles que sean aceptados bajo las condiciones normales de uso. Aunque el objetivo principal de la Farmacopea es darle al usuario de medicamentos la garantía de calidad de los productos que define, es imposible incluir en cada monografía una prueba para cada impureza o adulterante que pueda estar presente (metales, penicilina, contaminación cruzada, contaminación microbiana, sustancias extrañas, etc.). Por lo tanto, cuando los resultados de una prueba demuestren la presencia de impurezas o contaminación microbiana en concentraciones peligrosas u objetables por alguna razón, se pueden citar esos resultados para impugnar la calidad del producto.

Todas las pruebas se deben realizar empleando los reactivos y disposiciones mencionadas en el capítulo de Métodos Generales de Análisis. Con respecto al agua, los requisitos serán, según el tipo, los indicados en el capitulo de Agua.

Por otra parte, también es conveniente pensar que la Farmacopea establece los requerimientos mínimos de calidad que deben satisfacer los productos y que, por lo tanto, no se deberá permitir la comercialización de aquellos que no cumplan al menos los estándares que la propia Farmacopea señala; ahora bien, y sin monos cabo de lo anterior, también es evidente que, una vez satisfechos los requisitos Farmacopéicos, las transacciones comerciales privadas dependerán del acuerdo tácito o explícito que al efecto adopten vendedores y compradores.

Las especialidades farmacéuticas o preparados farmacéuticos, además de fármaco(s) pueden llevar sustancias adicionadas o aditivos, tales como colorantes, saborizantes, conservadores, diluyentes, bases, desintegrantes, reguladores, etc., para dar mayor estabilidad, elegancia, aceptación, facilitar su preparación o uso, etc., siempre y cuando no este específicamente limitado en la monografía correspondiente o en cualquier otro capítulo de esta Farmacopea.

Los aditivos deben cumplir los siguientes requisitos: No deben ser dañinos en la cantidad usada, no deben agregarse en cantidad mayor a la requerida para dar el efecto deseado, su presencia no debe interferir con la biodisponibilidad, eficacia terapéutica o seguridad de preparado y no debe obstaculizar las pruebas y ensayos que determinan el cumplimiento de las monografías farmacopéicas.

Marbete.- Es indispensable que todos los medicamentos estén etiquetados con La siguiente información: nombre del producto, forma farmacéutica, vía de administración, composición (cuali y cuantitativa de todos los ingredientes que tengan actividad terapéutica o, farmocológica y los conservadores), contenido del envaso, lote, fecha de fabricación o de caducidad, nombre y domicilio del fabricante y registre de la Secretaria de Salud, además de cualquier otra leyenda y/o disposición emitida por las autoridades oficiales competentes.

3. Soluciones Oftalmicas

Son preparaciones estériles, libres de partículas extrañas, que contienen uno o más fármacos activos disueltos y en agua y cuya finalidad es la aplicación tópica en los ( ojos, estable química y biológicamente y no irritante a la córnea. Es importante considerar La toxicidad del t fármaco, la isotonicidad, la elección de’ los agentes t amortiguadores y conservadores, la esterilización y envase apropiado. Las soluciones oftálmicas deben ser isotónicas, viscosas, estériles y de preferencia tener un pH cercano al líquido lagrimal entre 7.0 y 7.4.

La isotonicidad se logra agregando cloruro de sodio u otra sal en caso de existir compatibilidad. El líquido lagrimal tiene un valor de isotonicidad que corresponde a una solución al 0.9 por ciento de cloruro de sodio, idealmente una solución oftálmica deberá tener ese mismo valor de isotonicidad. Los márgenes considerados como irritantes para el ojo, van de 0.6 a 2 por ciento de cloruro de sodio.

Algunas soluciones oftálmicas son necesariamente hipertónicas para favorecer absorción y proveer de una adecuada concentración de ingredientes activos para una acción efectiva. Sí el aumentar la viscosidad de las soluciones, reduce la posibilidad de que el fármaco sea eliminado por el lagrimeo y por lo tanto aumenta el tiempo de contacto al del fármaco con la córnea, aumentando el efecto terapéutico del producto. Los derivados de la celulosa; metilcelutosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, en concentraciones que van desde 0.25 por ciento a 1 por ciento son los agentes viscosantes comúnmente usados, al existir otras sustancias que pueden ser adicionadas a las soluciones oftálmicas como el etilendiaminotetracetato disódico, utilizado como secuestrante de iones y el colisorbato como tensoactivo, para favorecer la solubilidad de ciertos principios activos. a esterilidad es primordial no agregar al ojo el enfermo una nueva lesión como sería una posible infección producida por una solución oftálmica contaminada. Lo ideal sería elaborar soluciones oftálmicas estériles en frascos monodosis, dado a los problemas que esto acarrearía como su acondicionamiento y elevado costo de elaboración, las preparaciones se presentan en el mercado como multidosis y en este caso es imprescindible para asegurar su esterilidad durante todo el período de su vida útil, el agregar conservadores.

Para lograr un pH adecuado, en algunos casos se agregan algunas sustancias amortiguadoras como el acetato de sodio y ácido bórico que son soluciones isotónicas con capacidad amortiguadora mayor que la de los fosfatos y que además disminuyen notablemente la irritación. Las soluciones Sorensen, son también utilizadas como vehículo en las soluciones oftálmicas, siendo éstas una combinación de sales de fosfatos monosódico y disódico, que se hacen isotónicas al agregar NaCl .

Los conservadores no deben ser irritantes, ni tóxicos al tejido ocular, a pesar de un uso prolongado, ser compatibles con los demás componentes de La fórmula y tener una alta actividad bactericida frente a un amplio espectro de microorganismos.

Son varias las sustancias conservadoras que se utilizan.

Suspensiones oftalmicas.

Sus fórmulas son similares a las soluciones oftálmicas, salvo que el principio activo insoluble debe responder a una granulometría especial. En la práctica se aceptan, como tamaño de partícula un 90.0 por ciento menor de 10 um, 99.0 por ciento menor de 20 um y ninguna partícula que supere las 50 um. En estas formulaciones es importante el uso de polisorbatos, ya que los mismos favorecen la suspendibilidad de los principios activos.

Ungüentos Oftalmicos

Son ungüentos para aplicación en los ojos, en los que se debe considerar la esterilidad y el tamaño de partícula como condiciones fundamentales. No deben ser irritantes al ojo y deben cumplir con la prueba de fugas.

La isotonia y el pH no deben tomarse en cuenta, ya que tos ungüentos no presentan presión osmótica y la variación de pH es prácticamente imposible en productos insolubles.

El ungüento base que se seleccione no debe ser irritante al ojo, permitir la difusión del fármaco a través del liquido lagrimal y mantener la actividad del fármaco per un periodo razonable.

Se pueden agregar a los ungüentos sustancias adecuadas, para incrementar la estabilidad, pero dichas sustancias no deben interferir con la acción terapéutica, deben ceder fácilmente el fármaco, ser inocuos, estables y no deben interferir en el análisis propuesto. Los más generalizados son a base de vaselina sólida, la lanolina anhidra y sus derivados hidrogenados y oxietilenados y en menor grado la colesterina.

Los ungüentos oftálmicos deben ser estériles, aquellos que se presentan en recipientes multidosis, se les debe agregar sustancias para prevenir el crecimiento de microorganismos y los que se presentan en recipientes de dosis única, no deben contener conservadores.

El tamaño de partícula en los ungüentos oftálmicos, además de facilitar la homogeneidad, brindará mayor confort al paciente, ya que la suavidad del ungüento estará directamente Ligada al grado de micronización de sus componentes.

Deben de cumplir con los requisitos para partículas metálicas y prueba de fugas. Las partículas metálicas deberán ser menores de 50 um en 30 tubos y no más de 8 partículas mayores a 50 um en 3 tubos. Ninguna partícula debe medir 50 um o más. La prueba de fugas en no más de un tubo se observará goteo de los 30 tubos ensayados.

Los recipientes para los ungüentos oftálmicos no deben interaccionar física o químicamente con la preparación y de ninguna manera alterar la calidad o pureza en el manejo, almacenaje, venta y uso.

4. Preparaciones Ot1cas

Son preparaciones farmacéuticas en forma liquida como soluciones, suspensiones o emulsiones y en forma semisólida como ungüentos. Contienen uno o más medicamentos en un vehículo adecuado, para aplicarse en el oído, usualmente contienen preservativos o conservadores.

Los vehículos más usuales son: glicerina, propilénglicol, polietilenglicol y algunas veces agua. Las sustancias adicionadas deben ser inocuas en las cantidades administradas, no deben interferir con la eficacia terapéutica, ni causar toxicidad o irritación local a la concentración usada, ni entorpecer las pruebas y ensayos prescritos.

Los preparados áticos en forma liquide, deben envasarse en frasco de vidrio provisto de gotero o en envase de plástico, con gotero integrado, o bien en envase adecuado provisto de tapo a la que se le puede adaptar un gotero. Los preparados ópticos en forma de ungüentos, deben envasarse en tubos colapsables con aplicador apropiado.

Los mínimos requerimientos con que debe cumplir una preparación ótica son:

Aspecto, Hermeticidad, variación de peso o Variación de volumen, pH, Agua. Generalmente el pH de las preparaciones farmacéuticas óticas va de 2.0 a 5.5 y el contenido de agua de 0.5 por ciento al 2.0 por ciento.

Preparaciones nasales.

En su mayoría son soluciones acuosas conteniendo el fármaco y aditivos adecuados para ser instalados dentro de las fosas nasales; son libres de partículas extrañas. Estas preparaciones deben tener ciertas características para que no se altere el movimiento ciliar como son:

Temperatura 18 0C y 33 0C; pH preferentemente entre 6.5 y 7.0; deben mantener húmeda la mucosa nasal; no deben ser irritantes para evitar la destrucción del epitelio ciliado y el vehículo debe ser miscible con el macas para lograr que los principios activos se pongan en contacto con la mucosa.

Los principios activos utilizados en las soluciones nasales en su mayoría son agentes antimicrobianos, vasoconstrictores, antialérgicos, humectantes y algunos corticoides.

Los vehículos utilizados en los preparados nasales deben:

a) Disminuir la tensión superficial y facilitar la penetración intracelular. El posiborbato 80 suele ser un buen agente de difusión para los antibióticos, se usa en solución acuosa al 1.0 por ciento y al 0.5 por ciento. Se acompaña de agentes humectantes que deben seleccionarse con prudencia para evitarla irritación en la mucosa.

b) Ser isotónicos para evitar que perturben el movimiento ciliar. Las sustancias isontonizantes que se usan con más frecuencia son el cloruro de sodio, glucosa, glicocola, en concentraciones que produzcan un descenso crioscópico de 0.56 °C.

c) Mantener un pH adecuado en un sistema amortiguador para evitar influencia adversa sobre la mucosa y permitir la conservación del movimiento ciliar.

d) Ser preparados que permitan obtener el efecto local deseado pero que a su vez la velocidad dé eliminación no sea demasiado alta.

El envase utilizado en este tipo de preparados debe ofrecer una manipulación fácil, una buena conservación de los principios activos, sanitización adecuada y nebulización de la solución.

El envase de vidrio color ámbar acompañado de cuento gotas o de un dispositivo con válvula dosificadora a veces, ofrecen dificultad pues los elastómeros utilizados en la fabricación del cuentagotas pueden absorber fármacos y conservadores. Lo más usado en este momento es el empleo de envase de material de plástico, que sin embargo en algunos casos causan problemas para la sanitización por calor y además pueden deformarse. Otro inconveniente que presenta este envase es que a veces su cierre no es perfecto y el. contenido podría alterarse por el oxígeno del aire o por evaporación, sin embargo es un envase práctico sobre todo para los tratamientos ambulatorios que son los más comunes.

El volumen de los envases, de preferencia, debe ser entre 10 y 20 mL para que el período del tratamiento no pase de unos 12 días porque el empleo exagerado de las gotas nasales puede afectar a la mucosa y demorar o impedir la recuperación de las condiciones fisiológicas.

Los aditivos deben ser inocuos en las cantidades administradas, no deben interferir con La eficacia terapéutica, ni causar toxicidad ni entorpecer las pruebas y ensayos presentes.

Preparaciones Dermicas

Son preparados farmacéuticos que tienen propiedades terapéuticas sobre la piel y que como medicamentos se emplean para curar las alteraciones provocadas por las agresiones físicas, químicas o biológicas a las que se encuentra expuesta la piel.

Las formas farmacéuticas más empleadas son las siguientes:

Pomadas o ungüentos que son preparaciones sólida de consistencia blanda, generalmente son soluciones o dispersiones de uno o más medicamentos en bases no acuosas, adecuadas y formuladas de tal manera que la preparación es esencialmente inmiscible con la secreción de la piel. Son usados como emolientes para aplicar medicamentos a la piel con fines protectores, terapéuticos o profilácticos donde se desea un grado de oclusión. Pueden contener conservadores antimicrobianos adecuados. Las bases para ungüentos tienen la siguiente clasificación:

BASES DE HIDROCARBUROS.- Sirven para mantener Los medicamentos en contacto prolongado con La piel.

BASES DE ABSORCION- Estas bases se dividen en 2 grupos:

Las que permiten la incorporación de soluciones acuosas en la formulación de una emulsión agua en aceite y las emulsiones agua en aceite que permiten la incorporación de cantidades mayores de soluciones acuosas. Algunos medicamentos son absorbidos mejor a partir de estas bases que de bases de hidrocarburos. Las bases de absorción son también usadas como emolientes.

BASES DE AGUA REMOVIBLES- Se les denomina de esta manera porque pueden ser removibles de la piel. o de la ropa con agua. Este atributo las hace muy atractivas para fines cosméticos. Otras ventajas de estas bases es que pueden ser diluidas con agua favoreciendo de esta manera la absorción dérmica.

BASES HIDROSOLUBLES. Este grupo es el de las bases denominadas bases desgrasadas para ungüentos. Ese tipo de bases ofrecen muchas de las ventajas de las bases de agua removible y además no contienen sustancias insolubles en agua tales como petrolatum, lanolina anhidra o ceras.

En todas las presentaciones, los aditivos empleados deben ser inócuos en las cantidades administradas, no deben interferir con la eficacia terapéutica, ni causar toxicidad, ni entorpecer las pruebas y ensayos prescritos.

5. Emulsiones

Una emulsión es un sistema de 2 fases en el cual un líquido es dispersable en forma de pequeñas gotas a través de otro liquido. El líquido disperso es conocido como la fase interna o discontinua, mientras que el medio disperso es conocido como fase externa o continua. Al sistema donde el aceite es la fase dispersa y el agua es la fase continua se le denomina emúlsión de aceite en agua y puede ser fácil. y uniformemente diluida con agua. Inversamente, donde el agua o la solución acuosa es la fase dispersa y el aceite es la fase continua al sistema se le denomina como una emulsión de agua en aceite.

Las emulsiones se estabilizan mediante agentes emulsificantes de diversos tipos cuya función consiste en prevenir la coalescencia.

Los agentes superficialmente activos también reducen la tensión interfacial, incrementando la facilidad de emulsificar el sistema. Estos agentes superficialmente activos pueden ser aniónicos, no ionices y catiónicos.

Las propiedades estabilizadoras de algunos hidrofílicos naturales, semisintéticos y de otros materiales tales como los coloidales hidrofílicos tienen como objetivo principal el de envolver las pequeñas gotitas que pudieron llegar a ocasionar la coalescencia.

En general el agente emulsificante determina si la emulsión formada es aceite/agua ó agua/aceite, usualmente la fase en la cual e1 mente emulsificante es más soluble se convierte en la fase externa.

Muchas emulsiones tradicionalmente así como muchas técnicas tradicionales de emulsión implican el uso de materiales como gomas y otros hidrocoloides. Gradualmente tales emulsiones y los métodos de dispersión asociados a éstas están cayendo en desuso debido a la aparición de agentes emulsificantes sintéticos. Los agentes superficialmente activos no ionices tienden a ser poco tóxicos no irritantes y químicamente estables y son compartibles con medicamentos aniónicos, no ionices y catiónicos.

Generalmente requieren un agente antimicrobiano, dado que la fase acuosa es favorable para el crecimiento de microorganismos. La presencia de un conservador es particularmente crítica en emulsiones aceite/agua donde la contaminación de la fase externa ocurre fácilmente. Dado que colonias de hongos y Levaduras son encontradas con mayor frecuencia que las colonias bacterianas las propiedades fungistáticas son más deseables que las bacteriostáticas. Por otro lado se ha demostrado que las bacterias degradan agentes emulsificantes aniónicos y no iónicos.

Por otro lado surge también la complicación de que al fraccionarse el agente antimicrobiano fuera de la fase acuosa se requiere preservar el sistema de emulsión y por otro lado al formar complejos el agente antimicrobiano con los ingredientes emulsificantes se reduce la efectividad del agente antimicrobiano.

Por lo tanto la efectividad del conservador en una emulsión debe ser probada siempre en el producto terminado.

Cremas

Las cremas son emulsiones viscosas o sólidas de consistencia blanda de soluciones o dispersiones de uno o más medicamentos en bases adecuadas y formuladas de tal manera que la proporción es esencialmente miscible con la secreción de la piel. Son usadas para aplicar medicamentos a la piel, con fines protectores, terapéuticos o profilácticos, especialmente donde un efecto oclusorio no es necesario. Pueden contener conservadores antimicrobianos a menos que los fármacos o bases posean suficiente actividad intrínseca bactericida o fungicida. El término crema es más frecuentemente usado en preparaciones de tipo cosmético.

Pastas

Son preparaciones sólidas de consistencia blanda que contienen uno o más fármacos en bases adecuadas, generalmente contienen una proporción alta de sólidos. Las pastas comprenden 2 clases de preparaciones usadas para aplicación externa. Una clase esta hecha de un gel de una sola fase como la pectina hidratada. La otra clase es la de las pastas grasosas que no fluyen ordinariamente a la temperatura del cuerpo y por lo tanto sirve como recubrimientos protectores. Usualmente se emplean para aplicar medicamentos en pequeñas áreas localizadas.

Comprimidos O Tabletas

Son preparaciones sólidas que contienen una dosis por unidad de uno o más fármacos adicionados o no de aditivos y que se obtienen por compresión uniforme de las partículas o moldeo.

Ventajas de los comprimidos: en el comprimido la posología es inequívoca, versatil y razonablemente exacta; cada comprimido contiene la cantidad de fármaco(s) que indica el marbete; diversos fármacos, drogas vegetales y aditivos poseen caracteres peculiares y a veces ofensivos a los sentidos, en los comprimidos es fácil enmascarar su olor ó sabor, atenuar o anular su color ya sea utilizando técnicas de recubrimiento o bien de microencapsulación, compresión en multicapa etc; incluso por medio de sabores, esencias y colores pueden hacerse atractivos al consumidor; su formato, carácter compacto y tamaño reducido, los hacen de fácil administración; otra ventaja es la facilidad con que los comprimidos pueden transformarse en otra forma farmacéutica como suspensión, solución etc; los comprimidos como forma posológica sólida de muy bajo contenido acuoso y por la posibilidad de separar materiales reactivo entre sí, constituye la forma de menos incompatibilidades; la estabilidad es superior a la de las formas liquidas con lo que las fechas de vencimiento para el caso de fármacos perecederos serán más lejanas; dentro de la gran diversidad de formas el empleo de recursos adicionales como marcas, letras, palabras, números, colores o combinaciones de éstas permite identificar la naturaleza y categoría del fármaco presentado. Sin embargo tienen algunas limitaciones como las siguientes: los lactantes y pacientes en estado de coma, no los pueden ingerir aunque queda como recurso el diluirlos en líquidos pero ésta maniobra perjudica la exactitud posológica son de manufactura compleja, los comprimidos exigen muchas manos y equipo por consiguiente sé encuentran reiteradamente sujeto a la incidencia del error humano; en consecuencia deben multiplicarse los controles para reducirlos al mínimo; para poder ejercer su efecto terapéutico los comprimidos deben disgregarse en los fluidos entéricos y luego los fármacos activos que los componen, disolverse en los mismos para que entonces se produzca la transferencia al medio interno.

Comprimidos de biodisponibilidad programada; liberan gradualmente los fármacos que contienen. Tales cornprimidos se clasifican como de liberación gradual, prolongada, de depósito, de acción prolongada, retardada, sostenida etc. La diversidad de subformas y denominaciones denotan variantes sea en la composición, el uso, el sitio de aplicación, la técnica de manufactura, etc. Así los comprimidos bucales poseen caracteres organolépticos especiales; las pellas (pellets) tienen forma especial y deben ser estériles; los multicapa llevan controles especiales; los recubiertos requieren operaciones accesorias que son diversas según sean o no gastrorresistentes

Formulación de Comprimidos. La mayoría de los comprimidos consisten del ó los ingredientes activos, un diluyente, un aglutinante, un desintegrante y un lubricante; pueden llevar también colorantes autorizados ó lacas (colorantes adsorbidos en contacto con hidróxido de aluminio), saborizantes y edulcorantes.

Los diluyentes se agregan cuando la cantidad de ingrediente activo es pequeña ó se dificulta la compresión. Los diluyentes comunes son: almidón y derivados, sacarosa en polvo, lactosa y formas de ella, hexatoles (manitol, sorbitol, inositol), celulosa y relacionados, sales de calcio (carbonato, sulfato, fosfato), especiales (ácido bórico, cloruro de sodio, caolín, silicatos varios), misceláneos (urea, leche desgrasada etc.)

Los aglutinantes dan adhesividad al polvo durante la granulación preliminar y la compresión de los comprimidos; pueden agregarse secos pero son más efectivos cuando se agregan en solución. Los aglutinantes comunes son:

acacia, gelatina, azúcar, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, pasta de almidón hidrolizado, alginato de sodio, dextrina, alcohol polivinilico, carbopol, polietilenglicoles 4000 y 6000, silicatos coloidales, bentonita, caolin etc. En la preparación de comprimidos por compresión directa el aglutinante más afectivo es la celulosa microcristalina. Los desintegrantes sirven como auxiliar en la fragmentación de los comprimidos después de su administración; el desintegrante más ampliamente utilizado es el almidón. También se emplean almidones y celulosa modificados químicamente, ácido algínico, celulosa microcristalina, povidona y silicatos coloidales. Mezclas efervescentes se usan como desintegrantes en sistemas de comprimidos solubles. La concentración, el método de adición y el grado de compactación del desintegrante, juegan una punción importante en la eficacia del comprimido.

Los lubricantes, reducen la fricción y el ciclo de expulsión durante la compresión; auxilian proviniendo la adherencia del material de los comprimidos a las matrices y punzones. Se utilizan como lubricantes estearatos metálicos, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y talco. La mayoría de los lubricantes son hidrofóbicos y como tales tienden a reducir la velocidad de desintegración y disolución, por lo que deben evitarse concentraciones excesivas. Corno lubricantes solubles se utilizan pelietilenglicoles y algunas sales del lauril sulfato pero no poseen propiedades óptimas de lubricación y generalmente se requieren concentraciones altas.

Los colorantes a menudo se agregan a las formulaciones por su valor estético o para identificación. La mayoría son fotosensitivos y se decoloran cuando se exponen a La luz. La Secretaria de Salud regula los colorantes empleados en medicamentos.

Manufactura. - Los comprimidos se preparan por 3 métodos generales: granulación húmeda, granulación seca y compresión directa. En las granulaciones húmedas los ingredientes activos se mezclan con el diluyente y suficiente solución aglutinante o disolvente a formar una masa humedecida que va ser forzada a pasar a través de una molla, una vez que los granulados han pasado a través de la malla, se sacan, se reducen de tamaño y se mezclan con los aditivos restantes incluyendo el desintegrante y el lubricante. La granulación húmeda es un método efectivo y ampliamente utilizado para la preparación de comprimidos; involucra el empleo de calor y humedad a menos que se utilicen disolventes no acuosos (tal como alcohol) para la preparación de las soluciones aglutinantes. La granulación seca implica la compactación de la formulación de los comprimidos a altas presiones en comprimidos grandes compactos los cuales se muelen y se pasan por malta para formar un granulado de tamaño de partícula deseada. La ventaja de la granulación seca es la eliminación de calor y humedad en el proceso. También se pueden producir por expulsión de los polvos entre rodillas operados hidráulicamente para compactar la mezcla que subsecuentemente se pasa por malta o se muele para dar el tamaño de partícula deseada. Se utilizan aditivos adecuados para admitir la producción de comprimidos a altas velocidades sin los pasos antecedentes de granulación.

Estos aditivos directamente compresibles consisten de formas físicas especiales de sustancias como lactosa seca, fosfato dicálcico de cristalización modificada, celulosa microcristalina, almidones modificados o hidrolizados, dextrinas, amilasas, manitol o sorbitol granulados a micro, etc.

La compresión directa evita muchos problemas asociados con las granulaciones húmeda y seca, sin embargo las propiedades físicas altamente críticas individuales inherentes de los diluyentes y menores variaciones, pueden alterar el flujo y compresión características y hacerlos inadecuados para éste método.

El comprimido final, después de comprobar su aspecto, requiere pasar las siguientes pruebas: identidad de él o los principios activos ensayo de las sustancias relacionadas o de degradación; variación de peso; uniformidad de contenido (esta prueba generalmente se hace en comprimidos o grageas conteniendo 50 mg o menos del principio activo); humedad o perdida al secado (cuando se requiera); prueba de desintegración o prueba de disolución (en los casos en que se aplique la prueba de disolución, se justifica omitir la prueba de desintegración); valoración de él o los principios activos.

Cuando se utilicen aditivos, es necesario asegurarse que no afecten la estabilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad; deben evitarse incompatibilidades entre los componentes de la fórmula e interferencia con los análisis.

6. Capsulas

Son formas farmacéuticas en las que el fármaco esta incluido en un contenedor o cubierto soluble de gelatina. Las cápsulas de gelatina pueden ser duras o blandos. La idea fundamental do su empleo es que una cápsula representa una dosis, de uno o más fármacos, pueden ser de varias formas y capacidades. Los contenidos pueden ser sólidos, líquidos o de consistencia pastosa.

Tienen una serie de ventajas: par ingerirse el medicamentos con su recipiente, protegen al fármaco de principio a fin ya que lo pone a cubierto da la oxidación acceso de polvo etc, aunque no ante la humedad; no son frágiles y pueden hacerse herméticos; por su forma, tamaño y color, son de fácil identificación; es posible una selección de colores que las hacen más gratas a la vista. Los fármacos de sabor desagradable se aceptan bien y sus cápsulas no son insípidos sino que incluso es posible aromatizarlas, son cómodas de ingerir ya que en contacto con la saliva, se tornan resbaladizos y de fácil deglución. Fuera del Llenada, Las operaciones más importantes son la molienda y el mezclado. Deben sor protegidos de contaminación bacteriana.

El contenido en si, queda reducido a un número muy limitado de aditivos, lo cual permite controlar bien las posibles incompatibilidades. Algunos medicamentos potentes que se administran en dosis pequeñas usualmente se mezclan con un diluyente inerte. Como diluyente se emplean lactosa, almidón de maíz seco, sacarosa en polvo, fosfatos de calcio, inositol, urea, cloruro de sodio, caolín, etc.; como lubricantes se emplean estearatos alcalinoterreos o de aluminio, talco, polietitenglicoles 4000 y 6000, aeorosil, etc.; como aglutinante casi siempre se recurre a pequeñas cantidades de parafino Liquida. Cuando en la formulación aparece una sustancia hidrófoba, para no perjudicar la cualidad que tienen las cápsulas de ser do rápida desintegración, se agregan humectantes adecuados tales como lauril sulfonatos, compuestos de amonio cuaternario, dioctilsulfosuccinato de sodio, polisorbato 80, etc., en pequeñas cantidades. A veces se agregan también oxidantes y correctores organolépticos. Cuando se utilicen aditivos es necesario asegurarse que no afecten la estabilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y deben evitarse incompatibilidades entre los componentes de la fórmula e interferencia con los análisis.

Los controles que se deben hacer a las cápsulas son: inspección de defectos de presentación o de forma aparentes, uniformidad, dimensión promedio de la cápsula cerrada, se comprobará y registrará el olor que no debe ser anómalo o de gelatina fermentada; variación de peso, uniformidad de contenido, identificación y cuantificación de él o los ingredientes activos y los contaminantes más probables, incluyendo productos de degradación. En caso de ser cápsulas coloreadas se procederá a identificar el. colorante, se determinará el contenido total de agua, el tiempo de desintegración o tiempo de disolución, y finalmente, se deben hacer pruebas de estabilidad en condiciones normales y anómalas de almacenamiento.

Grageas

Los comprimidos pueden ser cubiertos por una variedad de razones: identificación del medicamento, para facilitar la administración, para proteger los ingredientes del aire, humedad o luz, para enmascarar un olor o sabor desagradables, para prevenir incompatibilidades, para mejorar la apariencia y controlar el lugar de liberación del fármaco(s) en el tracto gastrointestinal.

Los pasos a seguir para cubrir los comprimidos son los siguientes: barnizado, engrose, alisado y pulido. Clásicamente los comprimidos se cubren con azúcar aplicada con suspensiones acuosas que contienen polvos insolubles tales como almidón, carbonato de calcio, talco o S bióxido de titanio, suspendidos por medio de acacia o y gelatina. Para propósitos de identificación o valor estético, las cubiertas exteriores pueden ser coloridas. Los comprimidos cubiertos se pulen por aplicación de soluciones diluidas de cera en disolventes tales como cloroformo. Las cubiertas a prueba de agua, consisten de sustancias tales como goma laca o celacefato, a menudo se aplican en disolventes no acuosos antes de la aplicación de las cubiertas de azúcar. Deben evitarse cantidades excesivas. Las desventajas básicas de la cubierta de azúcar incluyendo lo prolongado del tiempo necesario para su aplicación, la necesidad de impermeabilizar, el aumento id peso del comprimido terminado, etc., han dado por resultado el aumento de la aceptación de la cobertura pelicular. La cobertura pelicular consiste de materiales solubles o dispersables en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelutosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelutosa sódica y mezclas de celacefato y

olietilenglicoles en disolventes como etanol, metanol, cloroformo, acetona, metiletilcetona, dioxano, etc, o bien en mezclas de disolventes como cloruro de metilooisopropanol.

La evaporación de los disolventes deja una película delgada que se adhiere directamente al comprimido o tableta permitiendo conservar la forma original incluyendo estrías, ranuras ó códigos de identificación.

Diversas circunstancias hacen necesario que la cubierta aplicada a los comprimidos sea de naturaleza tal que no se abra en su pasaje por el estómago, pero en. cambio se disuelva, más o monos rápidamente en los jugos intestinales, liberando así el núcleo y el fármaco. Este tipa de cubierta se denomina gastrorresistente ó entérica. Tales circunstancias pueden ser: para provenir la descomposición del fármaco por acción del jugo gástrico; evitar agredir la mucosa gástrica con un fármaco irritante, que puede lesionarla ó simplemente estimular la nauseo y el vómito; evitar la dilución estomacal con el fin do lograr altas concentraciones en el intestino- suministrar una biodisponibilidad programada.

Los ensayos generales requeridos para las grageas finales serán los mismos que para los comprimidos siendo además importantes el aspecto, uniformidad de contenido y los caracteres de biodisponibilidad.

Cuando se utilicen aditivos, es necesario asegurarse que no afecten la estabilidad, velocidad de disolución biodisponibilidad y deben evitarse incompatibilidades entre los componentes de la fórmula e interferencia con los análisis.

7. Liquidos Orales

Son formas farmacéuticas líquidas que se administran por vía oral y son más fáciles de absorber que las medicamentos sólidos. Las soluciones orales son soluciones acuosas de uno o más fármacos con o sin saborizantes, aromatizantes o agentes colorantes. Pueden ser formuladas para administración oral directa al paciente o ser proporcionadas en una forma más concentrada que debe ser diluida antes de su administración oral. También pueden proporcionarse como sólidos solubles o mezcla de sólidos solubles, para ser disueltos en agua u otros líquidos, antes de su administración oral.

Las suspensiones son preparaciones de fármacos no disueltos, finamente divididos y dispersos en vehículos líquidos. Los polvos para suspensión son preparaciones de fármacos finamente pulverizados para suspenderse en vehículos liquidas.

Por su naturaleza, la materia particulada de una suspensión puede sedimentar lentamente en el vehículo en que se encuentra disperse, ya que su densidad casi siempre es mayor que la del vehículo.

En algunos casos, la adición de un agente suspensor inerte, permite retardar tal sedimentación al incrementar la densidad del vehículo o viscosidad del mismo.

Es importante que las suspensiones se agiten antes de su uso, para asegurar una distribución uniforme del sólido en el vehículo y por lo tanto, una dosificación uniforme y adecuada.

En la formulación deben incluirse agentes antimicrobianos para proteger a la preparación de contaminación por bacterias, hongos y levaduras.

Las sustancias adicionadas a las formas farmacéuticas líquidas, deben ser inocuas en las cantidades administradas, no deben interferir con la eficacia terapéutica, ni causar toxicidad, ni entorpecer Las pruebas y ensayos prescritos.

Supositorios

Son preparaciones que contienen uno o más fármacos disueltos o dispersos en una masa la cual puede ser soluble o dispersable en agua. Normalmente son administrados como una dosis única para acción local o absorción sistémica del medicamento. La forma, tamaño y consistencia de los supositorios debe ser tal que la preparación sea apropiada para introducirse en el recto, donde debe fundirse, disolverse o disgregarse a la temperatura normal. Si es necesario pueden adicionarse aditivos adecuados como diluentes, adsorbentes, sulfactantes, lubricantes, colorantes autorizados y conservadores.

Los aditivos más comúnmente usados son: manteca de cacao, aceites hidrogenizados, glicogelatina, polietilenglicol, etc., y deben reunir las siguientes condiciones:

- Fundir, dispersarse o solubilizarse en agua a 37.0 ~C.

- Si opera por fusión, el intervalo entre el punto de fusión y el de solidificación debe ser pequeño.

- Ser compatible con los fármacos que integran la fórmula

- Inocuo y tolerado y no debe ocasionar irritación a una mucosa sensible o inflamada, a la concentración usada.

Liberar los agentes terapéuticos incorporados a él, entre 30 y 40 minutos.

- Contraerse lo suficiente al solidificar para no adherirse a los moldes.

- No deben interferir con la eficacia terapéutica, ni entorpecer las pruebas y ensayos indicados.

Conservadores Según el aditivo y los fármacos que lo integran pueden requerir agentes bacteriostáticos, bactericidas o antioxidantes para su conservación, sobre todo en formulaciones acuosas. Como agentes de conservación son aconsejables los parabenos y el estearato de aluminio.

Aspecto.- La superficie debe ser Lisa, regular y homogénea y sin fisuras. No debe presentar eflorescencia ni cristalización de tos fármacos.

Peso.- El peso de tos supositorios debe estar comprendido entre 1.0 g y 4.0 g.

Variacion De Peso- Pesar individuamente 20 supositorios tomados al azar y determinar el peso promedio.

No más de 2 de los pesos individuales que se desvían del peso promedio por más del 5.0 por ciento y ninguno se desvía por más del 10.0 por ciento.

Temperatura De Fusion.- No deberá ser mayor de 37 °C, a menos que se especifiquen otras condiciones en la monografía individual.

Tiempo De Fusion.- Entre 30 y 40 minutos.

8. Preparaciones Inyectables

Son las soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, que contienen uno o más fármacos, preparados por disolución o suspensión del principio activo y otros aditivos, en agua para inyección o en un liquido no acuoso o en una mezcla de Líquidos miscibles entre si, envasados en recipientes adecuados, que se destinan para ser introducidas al organismo parenteralmente, por diferentes vías: subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intrarraquidea, epidural e intraarticular con el fin de tratar, aliviar, curar, prevenir ó diagnosticar los estados patológicos del hombre o los animales.

Estos preparados farmacéuticos se pueden administrar en pequeños ó grandes volúmenes y en cualquiera de los casos, la forma farmacéutica reviste una gran importancia, para obtener una calidad adecuada del producto.

De acuerdo a lo dicho anteriormente para manufacturar este tipo de formas farmacéuticas, será necesario contar con lo siguiente:

1) Areas de Trabajo

2) Instalaciones

3) Equipo

4) Mantenimiento

5) Personal

6) Sistemas y Procedimientos

Las preparaciones inyectables se fabrican por diversos procedimientos, en los cuales se deben observar las precauciones necesarias para asegurar su esterilidad y evitar la introducción de contaminantes, la presencia de pirógenos y el crecimiento de microorganismos, además de someterlas a algún proceso de esterilización seleccionado, según la preparación de que se trate.

Las buenas prácticas farmacéuticas requieren también que cada envase final de inyectable se sujete a una inspección física individual, siempre que la naturaleza del envase lo permita y que cada envase cuyo contenido muestre evidencia de contaminación con material extraño visible, sea rechazado.

Tipos De Formas Farmacéuticas Inyectables

Tanto en las formas farmacéuticas inyectables como en las de uso oftálmico, podemos encontrar suspensiones, soluciones y emulsiones por lo que se hablará de ellas para ambos casos.

Soluciones. Una solución es un Sistema homogéneo formado por dos o más componentes, que tiene la misma composición química y propiedades físicas en cada una de sus partes.

Las soluciones de acuerdo al número de componentes por la cual están formadas se clasifican en binarias, terciarias y cuaternarias. Las soluciones binarias se clasifican de acuerdo al estado de agregación en que se encuentra el soluto y el solvente.

Generalmente al componente presente en mayor cantidad, se le llama solvente y a los componentes que están presentes en menor cantidad se les llama solutos, la distinción entre soluto y solvente es arbitraria, algunas veces se le llama por comodidad solvente al compuesto líquido acuoso u oleoso que se encuentra en menor cantidad (caso de las soluciones sobresaturadas).

Al efectuar mezcla de un soluto y un solvente es posible obtener soluciones verdaderas, simples dispersiones o soluciones coloidales. Una solución verdadera, es una mezcla de dos o más componentes los cuales forman una dispersión molecular homogénea. Las Dispersiones simples como lo son las emulsiones y suspensiones, tienen un diámetro máximo de las partículas de 0.1 micras. Una dispersión coloidal representa aun sistema de partículas de tamaño intermedio entre una solución verdadera y una simple dispersión, la cual comprende partículas de 10 a 5000 Angstroms. Una dispersión coloidal puede considerarse como un sistema de dos fases (la primera fase es la parte homogénea del sistema bajo ciertas circunstancias, la segunda fase se presenta cuando existen circunstancias diferentes con respecto a la— primera fase, esta segunda fase podría comprender por ejemplo la formación de un gel). Un gel es un semisólido en el cual el medio de --dispersión es restringido por medio de partículas solvatadas y entre lazadas.

Las soluciones también podemos clasificarlas de acuerdo— a la naturaleza química del solvente en:

Soluciones Acuosas. Una solución acuosa es una mezcla homogénea que es preparada por disolución de un sólido, liquido o un gas en agua por ejemplo: los jarabes simples, colirios, aguas aromáticas.

Soluciones no Acuosas. Estas soluciones se caracterizan porque el solvente en el cual se encuentra disuelto el soluto es de consistencia oleosa.

Suspensiones. Una suspensión es un sistema heterogéneo, consistente de dos fases, una fase continua o externa generalmente es un líquido o semisólido y la fase dispersa o interna constituidas por sustancias que son esencialmente insolubles y se encuentran dispersas en la fase continua Los límites de diámetro de las partículas en una suspensión son entre 0.2—75 micras, partículas por debajo de 0.2 micras son consideradas coloides.

Preparación de suspensiones estériles.

Los objetivos fundamentales de este tipo de forma farmacéutica son bastante concretos. En primer lugar obtener una medicación de efecto prolongado en el lugar de acción deseado, y segundo administrar un agente terapéutico insoluble en el reducido número de vehículos.

En general, para lograr dispersiones parenterales, los agentes que se utilicen en su preparación y estabilización deben proporcionar seguridad, es decir carecer de toxicidad, sin provocar efectos antigénicos o pirogénicos, irritantes o hemolíticos.

Emulsiones. Fisicoquímicamente es una mezcla termodinámicamente inestable de dos líquidos inmíscibles. Cuando dos líquidos inmíscibles son agitados mecánicamente ambas fases tienden a formar gotas, cuando las gotas rápidamente desaparecen y los dos líquidos se separan , la emulsión se destruye. El tiempo de vida de las gotas se ve aumentado cuando se agrega un emulsificante a los dos líquidos inmiscibles, generalmente una fase persiste en forma de gotas después de un período de tiempo prolongado, esta fase es llamada fase interna (dispersa o discontinua) y está rodeada por la fase externa.

Las emulsiones que se elaboran industrialmente en vanos paises , tienen como base los aceites de algodón y de soya. Llama la atención que se hayan preferido estas sustancias, no obstante el ser tan diferente en su contenido de ácidos grasos satura dos y no saturados. Al parecer el de soya es mejor tolerado pero se desconoce la razón, como es lógico en la selección tanto del emulsificante, como en la del aceite se debe tomar en cuenta las propiedades farmacológicas de sus componentes, ya que estos deben carecer de toxicidad y no debe sufrir cambios su composición. Los aceites empleados se someten antes de su utilización a purificaciones de las cuales la más sencilla consiste en el fraccionamiento por exposición al frío y filtración.. Para obtener productos de menor complejidad, algunos autores han sugerido el empleo de aceites tratados en destilador molecular o sea fracciones de aceites. Durante el desarrollo de las emulsiones, los emulsificantes ensaya dos fueron de lo más variado y se utilizaron solos y combinados. Entre ellos se citan las lecitinas del huevo y de soya, cerebrosidos, colesterol, tensoactivos no iónicos derivados de los polietilenglicoles y del polixietilen polioxipropilenglicol y del sorbitan como el span 20, el twen 60 y el twen 80.

Polvos.- La presenci6n de un inyectable en forma de polvo se aplica a los casos de sustancias termolábiles o cuando se descomponen fácilmente en solución. Por lo general, se trata de mezclas de polvo con una tenuidad suficiente para ponerse fácilmente en solución o suspensión.

Las soluciones acuosas inyectables preparadas por el fabricante o en el momento de emplearse, cuando son examinadas bajo condiciones adecuadas de visibilidad, deben ser limpiadas y sin partículas en suspensión, aún después de agitarlas. En general, su pH debe ser cercano a la neutralidad, aunque en ocasiones varia, según la preparación de que se trate, o para permitir su conservación. Deben ser isotónicas, para lo cual se pueden agregar sustancias salinas u orgánicas, a fin de igualar la tensión osmótica de los diversos líquidos del organismo.

Las soluciones inyectables o oleosas debe ser límpidas a 18 °C de temperatura. Las emulsiones inyectables, preparadas antes o en el momento de ser utilizadas, no deben presentar separación de fases y debe ser homogéneas por simple agitación.

Las suspensiones inyectables preparadas antes o en el momento de ser utilizadas, puede mostrar sedimentación, pero deben ser homogéneas por simple agitación y la suspensión debe permanecer así durante su aplicación.

9. Productos Farmaceuticos Esteriles

Refiriéndonos ahora a los productos farmacéuticos estériles no solo se debe hablar de productos que han sido sometidos a un proceso de esterilización, sino de productos que en su preparación se ha vigilado por medio de sistemas de control adecuados, que todos los componentes del producto, equipo de fabricación, área de trabajo y personal se encuentren bajo control y óptimas condiciones. Los productos farmacéuticos de tipo estéril son productos que deben mantener todo el tiempo la característica que los distingue que es la ausencia total de microorganismos y material pirogénico. La esterilidad realmente no es un concepto moderno sino que se ha venido manejando desde hace tiempo.

Vehiculos.

Los principales son: agua inyectable, algunos aceites vegetales o ésteres de ácidos grasos de peso molecular elevado, mono o diglicénidos sintéticos y otros compuestos en funciones de alcoholes libres o esterificados, empleados solos o mezclados. El agua inyectable debe satisfacer las especificaciones correspondientes de la monografía respectiva, incluyendo la prueba de Pirógenos.

La solución inyectable de cloruro de sodio o la solución de Ringen se pueden usar total o parcialmente, en lugar del agua inyectable, a menos que se especifique otra cosa en la monografía respectiva. Se puede agregar cloruro de sodio a las soluciones, en suficiente cantidad, para hacerlas isotónicas.

Los aceites vegetales no deben tener oler ni sabor a rancio. Deben satisfacer las especificaciones ce la prueba de parafina sólida de la monografía do Parafino Líquida cuando se mantienen en un baño do enfriamiento a 10 0C. Su indico de saponificación no debe ser menor que 185 ni mayor de 200; su índice de yodo no debe sor menor de 79 ni mayor de 128 y además, deben satisfacer las especificaciones do las pruebas siguientes:

Materia Insaponificable. Hervir a reflujo sobre un BV 10 mL del aceite con 15 mL de solución 1 en 6 de hidróxido de sodio y 30 mL de etanol, con agitación ocasional, hasta que la mezcla se aclare pasar la solución a una cápsula poco profunda, evaporar el etanol sobre un BV y mezclar el residuo con 100 mL de agua; se debe obtener una solución clara.

Acidos Grasos Libres.- Para neutralizar los ácidos grasos libres de 10 g del aceite según MGA 0001, se necesitan, máximo 2 mL de solución 0.02 N de hidróxido de sodio. Los mono o diglicéridos Sintéticos de ácidos grasos, se pueden usar como vehículos, siempre y cuando sean líquidos, permanezcan claros cuando se enfrían a 10 0C y su índice de yodo no sea superior a 140.

Los vehículos no acuosos antes mencionados y otros, se pueden usar siempre y cuando sean seguros en el volumen administrado y siempre que no interfieran con la eficacia terapéutica de la preparación, ni entorpezcan las pruebas y ensayos.

10. Sustancias adicionadas a las preparaciones inyectables

Numerosas preparaciones inyectables necesitan de ciertas sustancias para tener isotonicidad, estabilizar el pH, aumentar la solubilidad, prolongan el tiempo de conservación del principio activo, modificar la tensión superficial de una suspensión o asegurar la acción bacteriostática. Los compuestos utilizados debe ser inocuos en las cantidades administradas, no deben interferir con la eficacia terapéutica, ni causar toxicidad o irritación local a la concentración usada, ni entorpecer las pruebas y ensayos prescritos. No se deben incluir tos colorantes, cuando se agregan con el único propósito de colorear la preparación. No deben adicionarse sustancias reguladoras ni preservativos~1ntimicrobianos a las preparaciones inyectables destinados para ser administrados por vía intracardiaca o intraocular, ni en todos aquellos productos para infusión intravenosa o para aquellos que puedan tener acceso al líquido cerebro espinal; en tales casos los inyectables deben envasarse en recipientes de dosis única.

Se debe observar especial cuidado en la selección y uso de las sustancias adicionadas solas o mezcladas, utilizadas en las preparaciones inyectables que se administran en un volumen superior a 5 mI; debe adicionarse una sustancia o mezcla de sustancias adecuadas, a las preparaciones inyectables de dosis múltiple, para evitar el desarrollo de microorganismos o para destruirlos, no así a las de dosis única, haciendo caso omiso del proceso de esterilización empleado, solo que se indique otra cosa en la monografía individual o a menos que los ingredientes activos sean bacteriostáticos. Los límites máximos, a menos que se indique otra cosa en la monografía respectiva, son los siguientes:

a) Sustancias que contienen mercurio y compuestos Catiónicos tensoactivos, 0.01 por ciento.

b) Clorobutanol y fenol, 0.5 por ciento.

c) Cresol, 0.3 por ciento

d) Clorocresol, 0.1 por ciento

     

  1. Alcohol bencilico, 1.0 por ciento

     

     

  2. Acido benzoico, benzoato de sodio, 0.2 por ciento como ácido benzoico

     

     

  3. Bióxido de azufre o su equivalente de sulfito, bisulfito o metabisultito de sodio o de potasio, 0.1 por ciento.

     

No se deben omitir los procesos de esterilización aún cuando se utilicen compuestos del tipo mencionado.

Vías de administración.

Veamos ahora las diferentes vías de administración que comprenden los productos farmacéuticos estériles. En la actualidad, se cuenta con diferentes vías de administración para este tipo de productos y estas fueron establecidas por medio de estudios, para satisfacer las necesidades de dosificación y tiempos de acción, así como de acuerdo al tipo de enfermedad tratada. Las diferentes vías de administración de estos productos, ofrecen un alto riesgo en mayor o menor grado por lo que deben fabricarse con especial cuidado y una atención detallada con el objeto de eliminar la contaminación por partículas o microorganismos.

En el cuadro siguiente se esquematiza una clasificación de las diferentes vías de administración por medio de las cuales se puede administrar un producto farmacéutico estéril.

Inyectables

- Administración Intravenosa Administración 1ntramuscular

- Administración Subcutánea

- Administración Intradermica Administración Intracardiaca

- Administración Intraarterial

- Administración Intrarraquidea Administración Oftálmica

Equipos para la administración de productos estén les (jeringas, equipos para venoclisis).

Los preparados farmacéuticos inyectables pueden ser Soluciones, suspensiones o emulsiones, los cuales van a ser envasados en recipientes que conservan la calidad del producto y su esterilidad se dice que la administración es parenteral cuando es debajo o a través de una o más capas de piel o mucosa.

La elección de la vía de administración varía con las características fisicoquímicas de los principios activos y las necesidades terapéuticas del caso. Hay drogas que solamente pueden ser administradas por vía oral o por vía parenteral, todo dependerá de las propiedades fisicoquímicas que presente el principio activo y su estabilidad en el sitio de acción.

Los preparados inyectables por el hecho de ser introducidos al organismo, establecen un alto riesgo ya que producen un efecto inmediato en el sitio de acción, en el caso de que el efecto sea nocivo, el inconveniente que se presenta es que es muy difícil hacer lo reversible, por lo que es preciso llevar a cabo un control muy estricto sobre su esterilidad, inocuidad y tolerancia.

Analizando las diferentes vías de administración de los inyectables podemos ver que la inyección intravenosa se reserva para caso de urgencia, en los cuales se desea alcanzar con rapidez niveles plasmáticos altos. Esta vía no constituye una vía de preferencia por las reacciones que puede desencadenar y porque una vez aplicada la inyección el efecto difícilmente puede ser frenado, esta vía de administración debe ser empleada cuando no exista alguna otra alternativa. Sin embargo esta vía tiene a su favor que pueden administrar sé grandes volúmenes sin mayores problemas. La inyección por lo tanto se practica a través de vasos sanguíneos de gran diámetro, con suficiente flujo sanguíneo para distribuir rápidamente el principio activo administrado.

La vía intramuscular también ofrece una gran facilidad de aplicaci6n, pero los volúmenes a inyectar, necesariamente deben ser pequeños volúmenes mayores producen abscesos, necrosis, cansancio muscular y dolor vía intradérrnica se emplea por lo general, para pruebas de sensibilidad y se presenta poca absorción en la zona que resulta afectada, es decir la dermis. Se dice que la inyección es --subcutánea cuando la misma llega al tejido blando bajo la piel, es fácil de aplicar, lo que constituye su mayor ventaja.

Otra de las vías importantes por medio de la cual son administrados productos estériles, es la vía oftálmica. Por lo que para convertir una droga activa en un medicamento, es necesario no solo dosificar sino también elaborar un producto estable, que no con tenga microorganismos y que no produzca irritación a las estructuras oculares. Es decir, se debe fabricar un producto estéril el cual debe mantener las características de claridad, isotonicidad, pH, estabilidad y viscosidad adecuada, características que también deben cumplir los preparados inyectables.

Recipientes Para Preparaciones Inyectables.

Son envases de vidrio o de plástico, claros, incoloros o de color ámbar, transparentes, para permitir la inspección visual de su contenido, que satisfacen Las especificaciones de las pruebas respectivas descritas en Recipientes. No deben modificar la naturaleza física o química de las preparaciones, en cualquier forma que altere su potencia, calidad o pureza, especificadas en las pruebas respectivas, bajo Las condiciones habituales de manejo, envío, almacenaje, venta y uso. El tipo de vidrio adecuado paro cada preparación parenteral se indica generalmente en la monografía individual. Se utilizan ampolletas o frascos ámpula, en función del volumen, del estado físico y de su modo de empleo. Las primeras se cierran por fusión y son para dosis y empleo único.

Los frascos ámpula se cierran herméticamente usando tapones adecuados, generalmente engargolados, que evitan la pérdida del producto, aseguran su inalterabilidad e impiden la penetración de agentes de contaminación, a la vez que permiten la extracción de

Las soluciones o suspensiones preparadas, contenidas en Los frascos ámpula, por medio de agujas que penetran a través de ellos, sin retirarlos o destruirlos. Deben tener resistencia y elasticidad adaptables a la penetración de la aguja de La jeringa, sin pérdida alguna de fragmentos y su retracción debe ser adecuada para obturar el orificio que produjo la aguja, en cuanto ésta se retira.

Hay preparaciones inyectables que se alteran por oxidación, por lo que el aire del envase se sustituye por nitrógeno o por algún otro gas inerte.

Recipientes para solidos esteriles.

Los envases y tapones destinados para sólidos secos estériles, utilizados parenteralmente después de disolverlos, no deben interactuar físico ni químicamente con la preparación, de cualquier forma que altero su potencia, calidad o pureza especificadas en las pruebas respectivas, bajo condiciones habituales de manejo, envío, almacenaje, venta y uso. Al introducir el disolvente adecuado para preparar la solución o suspensión deseadas y al extraer las porciones de la solución o suspensión resultante, se deben observar Las precauciones asépticas necesarias, de tal manera que se conserve La esterilidad del producto.

Rotulacion de recipientes.

Abarca todos los marbetes, etiquetas y otras indicaciones escritas, impresas o dibujadas, directamente sobre el envase de una preparación o sobre papel, materia plástico o de otra clase, adheridos al mismo, o la caja o envoltura que lo contenga, exceptuando cualquier caja o envoltura exterior, que constituya el embalaje necesario para su expedición.

El término etiquete o marbete, que es la parte coloca directamente sobre el envase de la preparación inyectable, debe expresar;

1. El nombre de la preparación.

2. En el caso de una preparación líquida, el porcentaje del contenido de fármaco o La cantidad del mismo en un volumen determinado.

3. En el caso de una preparación seca, la cantidad del principio activo, el nombre o la composición del diluyente o diluyentes recomendados y la cantidad por usarse, para obtener una concentración específica de ingrediente activo.

4. El nombre y la proporción del conservador agregado en el caso de dosis múltiple.

5. La vía de administración.

6. Las condiciones de conservación.

7. La feche de caducidad, en los casos que sea necesario.

8. El nombre del fabricante o del distribuidor.

9. EL número de lote, que identifique la relación completa de fabricación, incluyendo las operaciones de llenado, esterilización y etiquetado.

Las etiquetas de las soluciones para diálisis, hemofiltración o irrigación, envasadas en volúmenes mayores a un litro, deben indicar que no se destinan para usar como infusión intravenosa.

Los recipientes deben rotularse de tal modo que no cubre su superficie total, en toda su Longitud o circunferencia, para permitir La inspección de su contenido. Las etiquetas de las preparaciones destinadas para des única, deben indicar que se deseche el sobrante.

11. Envasado y conservacion.

El volumen de Las preparaciones inyectables en recipientes de dosis única, debe proporcionar la cantidad ir, cada para administración parenteral y en ningún caso debe ser mayor de un litro.

Las preparaciones destinadas para ser administradas las vías intrarraquídea, intracisternal. o poridural deben envasar solamente en recipientes de dosis única.

Ningún envase de dosis múltiple debe contener un volumen mayor de 30 cc, a menos que se indique otra cosa en monografía individual.

Las preparaciones destinadas para irrigación o para dialisis o para nutrición parenteral, están exentas de la restricción de un litro, de las especificaciones anteriores relacionadas al envasado. Las preparaciones destinadas para diálisis o para irrigación, deben envasarse
en recipientes de fácil vaciamiento y pueden contener un volumen mayor de un litro.

En general, las preparaciones inyectables deben conservarse al abrigo de la luz, a la temperatura adecuada, indicada en la monografía individual.

Control de materias primas y material de envase.

Es necesario disponer de un protocolo escrito, en el cual se describa como debe realizarse las actividades como recepción, identificación y muestreo, pruebas de análisis, aprobación o rechazo y almacenamiento de materias primas y componentes de empaque. Este protocolo debe incluir las etiquetas utilizadas para Cuarentena, Aprobados, Rechazados, así como el describir las actividades relacionadas con estas.

Todas las materias primas y material de envase utilizados para la fabricación de productos estériles, deben estar aprobados química, física y biológicamente por el Departamento de Control de Calidad. Se debe tener un cuidado especial con aquellas materias pH mas que se reciben como estériles, estableciendo métodos de muestreo adecuados, describiendo los lugares para el muestreo y por medio de análisis microbiológicos, certificar su esterilidad. Para el caso de llenado aséptico, las materias primas que no están estériles deben esterilizarse por algún método que no altere sus características de

identidad, seguridad, concentración, etc.

Todas las materias primas surtidas deberán contener las etiquetas de surtido, emitidas por el cuarto de pesadas, en las cuales se deberá indicar el No. de lote del proveedor, No, de lote interno, cantidad surtida, número de orden de fabricación para la cuál fue surtida, el nombre de la materia prima, y nombre del producto para el cuál se va a utilizar y la etiqueta deberá llevar las iniciales del operario que surtió las materias primas, así como, la firma de inspector de control de calidad que certificó la pesada, Todas las materias primas y material de envase utilizados para la fabricación de productos estériles deben recibirse, identificarse almacenarse y manejarse de manera ordenada con seguridad y excelentes condiciones sanitarias.

Deben tomarse medidas adecuadas para prevenir las mezclas y contaminación cruzada, poniendo especial cuidado para antibióticos y esteroides, por lo regular, este tipo de ingredientes activos se recomienda trabajarlos en áreas separadas de las demás áreas de fabricación.

El control de las materias primas debe incluir lo siguiente:

a) Cada envase donde están contenidas las materias primas, deben examinarse visualmente con el objeto de detectar algún daño o contaminación del envase, donde vienen empacadas previo a su uso incluyendo un examen exhaustivo de los sellos.

b) Debe de tomarse un numero adecuado de muestras de materias primas, de acuerdo a tablas estadísticas que nos especifican el número representativo de envases y estos deben sujetarse a una o más pruebas para identidad específica.

o) Se debe examinar adecuadamente , muestras representativas de las materias primas expuestas a contaminación con suciedad, infestación por insectos u otros contaminantes extraños.

  1. Deben analizarse muestras representativas de todos los materiales que va a ser usados, como ingredientes activo para determinar su concentración, asegurándose que cumplan con las especificaciones establecidas.

e) Se deben someter a pruebas de tipo microbiológico , muestras representativas de loscomponentes expuestos a contaminación microbiológica, previo a su uso.
Tales componentes no deben contener microorganismos patógenos.

Es importante que todos los componentes aprobados se identifiquen apropiadamente y sean reanalizados como sea necesario, para asegurar que ellos están de acuerdo a las especificaciones apropiadas de identidad, concentración, calidad y pureza para su uso. Estos requieren lo siguiente:

a) Los componentes aprobados deben manejarse y almacenarse adecuadamente, para prevenir alguna contaminación o que puedan mezclarse con otras sustancias. Deberán estar separados en Racks identifica dos y codificados, de acuerdo a las normas de calidad de la empresa.

b) Los componentes aprobados deben tomarse de tal manera que, los lotes de materias primas que llegan primero al laboratorio, sean usados primeramente.

c) Los componentes rechazados, deben identificarse e impedir que puedan ser usados en los procesos de manufactura.

Deberá existir una área de rechazo, sitio donde quedarán colocados dichos materiales.

Deben mantenerse registros apropiados, incluyendo lo siguiente para tener un buen control sobre materias primas:

La identidad y cantidad dei Componente, el nombre del pro veedor, el No. de lote del proveedor, el de lote asignado internamente y la fecha de recepción.

Exámenes y pruebas realizadas. Se debe tener un inventario individual y un registro para cada componente usado en cada lote de medicamento fabricado o procesado.

Una muestra de reserva apropiadamente identificada de todos los ingredientes activos, consistente, en dos veces la cantidad necesaria para todas las pruebas requeridas, excepto aquellas para esterilidad y determinación de la presencia de pirógenos. Se deben retener por mínimo de 2 años después de la última distribución del lote del producto estéril, a donde están incorporados estos componentes a un año después de la fecha de caducidad del producto.

Control de envases para los productos estériles.

Como se sabe, existen diferentes tipos de materiales con los que están fabricados los envases que se usan para los productos estériles, es importante mencionar que el envase no debe provocar ningún cambio al producto en cuanto a su identidad, cal ¡dad, concentración y pureza.

Veamos algunos de los tipos de materiales utilizados para la fabricación del material de envase.

Vidrio.- El envase ideal para un producto estéril (es especial si es para aplicación intravenosa) sería aquel que fuera completamente inerte. Una fase previa a la preparación del vidrio, es la selección del mismo; por tal motivo conviene conocer las características y diferencias de los tipos de envases que tienen normalmente.

Dependiendo de las características del producto, el vidrio puede escogerse entre los tipos 1, II y III. El vidrio del tipo 1, es el material más adecuado para envase ideal. Es de elevado punto de fusión y su componente más abundante después del Dióxido de Silicio es el anhíd6ido bórico que se utiliza como componente estructura, quedando intercalado en la red mediante uniones covalentes. A este vidrio también se le llama vidrio de borosilicatoo vidrio neutro. El vidrio tipo (II, en cambio contiene bastante Oxido de Sodio y de Calcio (por esto se le llama sodalima) es un vidrio mucho menos resistente (física y Químicamente) pero más barato y fácil de fabricar. Los óxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio, bario y aluminio son modificadores del vidrio, que actúan al quitar resistencia estructural a la red de sílice, quedando unidos siempre en los extremos de las cadenas electrovalencias.

El vidrio tipo II, es de comportamiento similar al tipo III; es probablemente una buena elección para todos los casos, con la enorme ventaja de permitir lavados más eficientes con la consecuente ayuda en el control de materia particulada. Su precio es más económico que el del tipo 1, aunque es superior al del tipo III. Al vidrio tipo II también suelen llamarlo vidrio tipo III tratado. Par polvos, soluciones, y suspensiones oleosas se puede usar el vidrio tipo III, para el resto deberá escogerse necesariamente entre el 1 y el II.

Para el material de envase a base de vidrio, los tiempos y temperatura de esterilización son factores muy controvertidos, se puede decir, que cada laboratorio tiene su propio sistema. Los límites mínimos seguros son 1 hora a l6o0C ó 15 minutos a 2000C, de acuerdo a curvas de letalidad térmica que deben ser calculados por nosotros mismos. Desde luego que la temperatura debe ser medida en el material que se va a esterilizar y no en el medio ambiente de la cámara del horno. En todos aquel los hornos que tengan circulación de aire, es importante adaptar un filtro esterilizante en la succión y descarga para evitar problemas de contaminación particulada.

Plástico.- Los envases de plástico son muy usados para los productos oftálmicos. Ultimamente se ha usado el plástico como envase para soluciones intravenosas. Al seleccionar un envase de plástico, deben con ~ templarse básicamente 5 puntos:

‘Su resistencia al producto

Bajas características electrostáticas

Su diseño desde el punto de vista hermeticidad

Bajo o ningún contenido de extractables

No ser tóxico.

El teflón PIFE (Politetrafluoro Etileno) es el mejor de los plásticos, ya que resiste a casi todos los productos químicos (excepto flúor elemental y metales alcalinos puros) y puede trabajarse con rango de temperatura muy amplio, sin embargo por lo costoso no se usa para envases. Los plásticos de los que se dispone comercialmente son: polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo entre otros. En General los envases de plástico se lavan o sopletean con aire limpio, se empacan a granel en bolsas delgadas de polietileno y se esterilizan --con óxido de etileno, por radiación con formaldehído, para ser usa dos en la fabricación de productos estériles. Si se opta por el óxido de etileno deben vigilarse 4 parámetros.

a) La cantidad de óxido de etileno; se recomienda utilizar una concentración de 600 a 800 mg por litro, rara vez se usa óxido de etileno puro por su peligrosidad, lo más común, es usarlo diluido al 12% con freón.

La radiación, sistema poco usado en general, utiliza el poder germicida de los rayos gamma y rayos catódicos para esterilizar, instantáneamente produce aumentos de temperatura a 15 a 200C. La dosis comúnmente empleada es de 2.5 megarads (siendo cada red equivalente a una energía absorbida de 100 ergs por gramo de material). Casi todos —los plásticos esterilizados por radiación, adquieren un tono amarillento, que puede disminuir con el tiempo. El uso de formaldehído también es adecuado para esterilizar plástico; se recomienda saturar un ambiente cerrado (en una bolsa o en un cuarto) durante 21. horas. En vez de solución común al 37% puede emplearse también para formaldehído polímero sólido- que al ser calentado a 1000C se despolimeriza.

Material de Hule.- La palabra hule es un término muy basto, aunque casi todos pensamos en el hule natural. En la actualidad hay infinidad de variedades que emplean como base el latex natural o bien polímeros sintéticos como el latex de estireno.

Sin lugar a duda los hules son materiales más difíciles de lavar, pero no obstante su elasticidad y sus características químicas lo han popularizado enormemente como cierre a escoger para productos estériles (inyectables). Para seleccionar el hule adecuado, la experiencia de los fabricantes, junto con pruebas de estabilidad para el producto en particular, constituyen los criterios más efectivos.

En términos generales suele usarse el hule rojo West para soluciones acuosas, el compuesto 220 blanco west para productos oleosos (los demás hules se hinchan y pueden llegar inclusive a romper el sello de aluminio, y el compuesto gris de silicón para polvos.

Los tapones que se van a usar en seco, deben ser sometidos después del lavado y antes de la esterilización al proceso de siliconizado, usando silbones de viscosidad media, esta operación es indispensable cuando se dispone de máquinas taponadoras automáticas. Los métodos de lavado son muy variables pero, en general, se acepta el método capsolut, es de buena eficiencia. Su principio se basa en el de lechos fluidizados para tener un buen contacto entre el tapón y el líquido limpiador, que fluye de abajo hacia arriba. La esterilización se puede realizar ya sea utilizando óxido de etileno, formaldehído ó en autoclave y posteriormente secarse en horno

Veamos ahora algunas normas y procedimientos de Buenas Prácticas de Manufactura para el material de envase.

Deben usarse especificaciones adecuadas, métodos de prueba, procedimientos de limpieza y procedimientos de esterilización para asegurar que los envases, tapas y otros componentes de empaque sean adecuados para su uso. Los envases y demás componentes de empaque no deben reaccionar, adicionarse o absorverse de tal manera, que puedan alterar la seguridad, identidad, concentración, calidad o pureza del producto estéril o de sus componentes, de acuerdo a los requerimientos establecidos, los envases deben proveer una adecuada --protección al producto, de los factores externos que pueden causar —deterioro o contaminación.

Los envases y cierres que van a ser uti1izados en los procesos asépticos para la fabricación de oftálmicos y parenterales deben esterilizarse, estar libres de pirógenos, previo ciclo de esterilización toda la materia particulada debe ser removida de los envases y cierres por medio de los ciclos de lavado.

Cada uno de los componentes del envase primario, debe ser esterilizado y es necesario que la esterilidad no se pierda antes de ser usado. Debe ser establecido y vigilado vigorosamente, un tiempo máximo límite entre el proceso de esterilización y la utilización de los componentes. La eficacia de los procedimientos de esterilización y lavado deben establecerse y documentarse.

Las Buenas Prácticas de Manufactura, dictan que cada ciclo de lavado y carga de esterilización deben realizarse de acuerdo a procedimientos estándar de operación, son necesarias cartas de registro de los esterilizadores e indicadores de esterilidad para asegurar la esterilización del material de envase, así como también es muy importante la experiencia de los operarios.

Resumiendo las siguientes indicaciones, deben ser tomadas en cuenta para establecer las normas o procedimientos para el material de envase:

a) Tanto el material de envase como el equipo, deben identificarse durante las operaciones de lavado y esterilización.

b) No más de un material de envase debe ser procesado a la vez.

c) Solamente agua destilada o desionizada con temperatura apropiada deberá usarse en los ciclos de lavado.

d) Los envases y tapas lavados deberán ponerse en contenedores apropiados para su esterilización.

e) Los procesos de esterilización deberán llevarse a cabo de acuerdo a procedimientos estándar de operación.

f) Deben usarse controles y cartas de registro para cada ciclo de esterilización.

g) El material de envase esterilizado, debe pasarse a las áreas limpias para su posterior uso.

h) A las ampolletas selladas con calor, se les debe realizar pruebas de hermeticidad.

     

  1. Para el material esterilizado por el proveedor (ampolletas) se deben tomar muestras para el laboratorio de control, para realizar análisis microbiológicos.

     

12. Gentamicina

La gentamicina es una mezcla de tres sustancias pseudooligoscaridas isómeras llamadas gentamicinas C1= 25 – 50 %, C1A= 15-40% y gentamicina C2=20-50% C17.18 H34.36 N4O7 (base) MM (de la base) 425± 21 .

TABLA 1 Diferencia entre las gentamicinas

 

R1

R2

Gentamicina C1

Gentamicina C1A

Gentamicina C2

CH 3

H

CH3

CH3

H

H

 

Polvo blanco ligeramente pardusco.

Soluble en agua, insoluble en alcohol, acetona y benceno. Su solución acuosa es incolora y estable al calor.

La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido, producido por la fermentación de la micromonospora purpúrea, perteneciente a un genero de microorganismos del cual nunca se había asilado ningún antibiótico empleado en medicina humana.

La gentamicina esta indicada en el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de las siguientes bacterias:

Pseudomonas aeuriginosas

Proteus sp.

Escherichia coli.

Klebsiella- Enterobacter- Serratia sp.

Citrobacter sp.

Providencia sp.

Staphylococcus sp.

Neisseria Gonorhoeae

Se consideran en tratamiento de las siguientes infecciones :

     

  1. Infecciones en el riñón y del aparato genitourinarios
  2. Infecciones respiratorias
  3. Septicemia
  4. Infecciones de la piel, huesos o tejidos blandos
  5. Peritonitis o infecciones pélvicas
  6. Infecciones graves del sistema nervioso central
  7. Infecciones gastrointestinales
  8. Infecciones oculares
  9. Heridas infectadas
  10. Quemaduras infectadas

La gentamicina inyectable es una solución cristalina que no requieren refrigeración. Las pruebas in vitro han demostrado que la gentamicina es un antibiótico bactericida que actúa inhibiendo la síntesis proteica en microorganismos susceptibles. También han demostrado que la asociación de un aminoglucósido con un antibiótico que interfiere con la síntesis de la pared bacteriana que puede actuar sinérgicamente frente a algunas cepas de Streptococcus del grupo D. La asociación de gentamicina y penicilina G tiene un efecto bactericida sinérgico a casi todas las cepas de Streptococcus Fecallis y sus variedades.

Formulación De Un Inyectable De Gentamicina

Sulfato de gentamicina equivalente a 40mg de gentamicina base.

Metilparabeno 1.8 mg

Propilparabeno 0.2 mg

Bisulfito de sodio 3.2 mg

EDTA 0.1 mg/mL

Vehiculo 1mL

Proceso de produccion del inyectable

La forma de preparación de la soluciones inyectables no difieren de las que se emplean para otras vías ni requieren que se realice en ambiente estéril. Por lo que se mezcla honogeneamente el Metilparabeno y el Propilparabeno, como preservativo, el Bisulfito de sodio después se disuelve el EDTA para posteriormente agregar el principio activo ( gentamicina). Esto no significa que no deban de extremarse las condiciones de higiene para evitar contaminaciones. Las soluciones se preparan según los volúmenes de que se trate en Erlenmeyer, balones de vidrio Pyrex o recipientes de acero inoxidable provistos de agitadores.

A esto se la tienen que dar un tratamiento del equipo y envases que tienen por objetivo reducir el número de microorganismos que luego serán destruidos en la esterilización y eliminar las partículas extrañas que acompañan al material nuevo o de los pirógenos y otros depósitos orgánicos.

Para ello es que en estos casos no basta la esterilización en autoclave, 115-120 °C durante 20 o 15 min.. Aquí se hace precisa la destrucción de los pirógenos, para lo que se requiere calor seco por arriba de 180 °C. De todos modos estos envases se recuperan y se deben tratar antes de llevarlos a la estufa con agua corriente primero, y luego con solución caliente de un detergente, agua caliente, chorros de vapor, agua ablandada y agua para inyección.

Preparadas las soluciones en los envases, el paso siguiente lo constituye la filtración para separar las partículas extrañas. En el caso de soluciones inyectables cualquiera de los métodos de filtración en profundidad aplicable a ellas constituye un paso previo de la filtración esterilizante. Ese paso previo, si la solución no se encuentra muy contaminada de partículas, puede realizarse utilizando filtros de membrana con poros de suficiente diámetro, utilizando los filtros de fibras de celulosa.

La prefiltración no requiere sala estéril aunque si salas limpias.

La filtración esterilizante que sigue a la prefiltración utilizando filtro de vidrio sintetizado n°7 que es esterilizante.

Para luego seguir el proceso de llenado con un aparato llenador de frascos pequeños con una jeringa.

Excipientes Utilizados En La Elaboracion Del Inyectable

VEHICULOS: El vehículo mas frecuente utilizado en los productos parenterales es el agua estéril, la monografía de esta, se describe en la USP así como sus requerimientos para su producción. En el caso de agua para formas farmacéuticas inyectables, esta debe de contener menos de 10 partículas por millón de sólidos totales. En la practica el agua para inyección normalmente debe no tener una conductividad de mas de un micro ohm (un megohm, aproximadamente 0.1 ppm de NaCl), la conductividad puede ser expresada por la escala métrica como conductividad en microohms, resistencia en megohms, o contenido iónico como partes por millón (ppm) de NaCl.

También, el agua para inyectables debe estar libre de pirógenos, para lo cual los contenedores en donde se encuentra el agua son sometidos aun proceso de esterilización, usualmente a 210 °C por 3 o 4 horas.

Otros estudios han demostrado que calentando a 650 °C durante 60 seg. Son necesarios para la destrucción de estos pirógenos; ya que las temperaturas de un autoclave no destruyen a los pirogenos durante su ciclo normal.

SOLUTOS: la pureza química y física de los solutos utilizados para la preparación de soluciones estériles es algo excepcional, evidentemente se debe de tratar de eliminar todos los agentes que pueden infectar nuestro inyectable, y los que utilicemos tengan un buen funcionamiento dentro del vehículo.

Las sustancias que se adicionan dentro de un inyectable, son necesarias para intensificar la estabilidad de nuestro producto. Tales sustancias incluidas en un inyectable son: solubilizantes, antioxidantes, agentes quelantes, buffers, contribuidores de tonicidad agentes antibacterianos, agentes antifungi, inhibidores de hidrólisis, y otras numerosas sustancias para propósitos especiales.

Tabla 2 Excipientes Utilizados En Productos Parenterales Comerciales

Antimicrobianos

Conc. %

Solubilizantes o emulsificantes

Conc.%

Buffers

Conc. %

Alcohol benzyl

Butil parabeno

Metacresol

Metilparabeno

Fenol

Propilparabeno

Thimerosal

Fenilmercurionitrato

Clorobutanol

0.5-10.0

0.015

0.1-0.25

0.01-0.18

0.065-0.5

0.005-0.035

0.001-0.02

0.001

0.25-0.5

Etil alcohol

Etillactato

Glicerina

Lecitina

Politilenglicol 300

Polisorbato 20

Polisorbato 40

Polisorbato 80

propilenglicol

0.61-49.0

0.1

1406-25.0

0.5-2.3

0.01-50.0

0.01

0.05

0.04-4.0

0.2-50.0

Ac. Acético

Ac. Cítrico

Ac. Láctico

Ac .maleico

Fosfato de potasio

Acetato de sodio

Citrato de sodio

Tartrato de sodio

Bicarbonato de sodio

0.22

0.5

0.1

1.6

0.1

0.8

4.0

1.2

0.005

 

Antioxidantes usados en productos estériles:

Agente reductores

Acido ascórbico

Bisulfito de sodio

Tiourea

0.02-.01 %

0.1-0.15 %

0.005 %

Agentes bloqueadores

BHT

Acido ascórbico éster

0.005-0.02 %

0.01-0.015 %

Fig. 2 Diagrama de flujo de materiales continuos de los departamentos de producción de inyectables.

Surtido en Control de ambiente limpio Area aséptica Area limpia

almacén

Indicaciones Vias Y Dosis

Infecciones graves causadas por microorganismos susceptibles

Adultos con función renal normal: 3 mg/kg IM o en venoclisis (en 50 a 200 mL de solución salina normal o dextrosa al 5% en agua administrada en 30 min. A 2 h) diaria en dosis fraccionadas cada 8 h. Si es necesario puede administrarse IV rápida. Para infecciones que ponen la vida en peligro, el paciente puede recibir hasta 5 mg/kg/dia en 3 a 4 dosis fraccionadas.

Niños con función renal normal: 2 a2.45 mg/kg IM o administración IV cada 8 h. Recién nacidos menores de una semana:2.5 mg/kg IV cada 12 h para venoclisis diluir la solución salina normal o dextrosa al 5 % en agua y administrar en 30 min. a 2 h

Profilaxis de endocarditis para procedimientos o cirugía GI o GU.

Adultos (1.5 mg/kg) y Niños (2.5 mg/kg): IM o IV 30-60 min antes del procedimiento o la cirugía y cada 8 h después, por dos dosis. Administrarla separadamente con penicilina G acuosa o ampicilina.

Pacientes con deterioro de la función renal: La dosis inicial es la misma que para aquellos con función renal normal. La dosis y la frecuencia subsecuente se deterioran por estudios de función renal y las concentraciones en sangre; conservar las concentraciones máximas en el suero entre 4 y 10 microgramos/mL y las concentraciones mínimas entre 1 y 2 mg/mL.

13. Farmacodinamica

Acción antibiótica: la gentamicina es bactericida se une directamente a la subunidad ribosomal 30S, inhibiendo por tanto la síntesis bacteriana de proteínas. Su espectro de actividad incluye muchos M.O. aerobios Gramm (-) (incluyendo la mayor parte de cepas de Pseudomonas aeruginosa) y algunos aerobios Gramm (+). La gentamicina puede actuar contra algunas cepas bacterianas resistentes a otros aminoglucosidos; las cepas bacterianas resistentes a la gentamicina pueden ser suceptibles a tobramicina, Netilmicina o Amikacina.

Farmacocinetica

     

  • ADSORCION: Después de administración oral la gentamicina se absorbe escasamente y se administra por vía parenteral; después de aplicación IM, las concentraciones máximas en suero ocurren en 30 a 90 min.
  • DISTRIBUCION: Después de administración parenteral, la gentamicina se distribuye ampliamente; la penetración intraocular es débil. La penetración al LCR es baja aun en pacientes con meningitis y la administración intraventricular produce concentraciones altas en todo el SNC. Su unión a proteínas es mínima. La gentamicina cruza la placenta.
  • Metabolismo: No se metaboliza
  • Excreción : La gentamicina se excreta principalmente en la orina por filtración glomerular; cantidades pequeñas pueden excretarse en la bilis y en la leche materna. En adultos la vida media de eliminación es de 2 a 3 h. En pacientes con daño renal grave, la vida media puede extenderse desde 24 hasta 60 h.

Contraindicaciones Y Precauciones

La gentamicina esta contra indicada en pacientes con impersencibilidad conocida al fármaco ó cualquier otro aminoglucosido. La gentamicina se usara con precaución con pacientes con disminución de la función renal por el potencial para la disminución de la depuración del fármaco; en aquellos con tinnitus, vertigos, ó perdida de la audición de alta frecuencia, quienes son susceptibles a ototoxicidad ; en personas de deshidratación por el aumento de riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad; en pacientes con miastenia grave, parkuinsonismo ó hipocalsemia, por que puede agravar la debilidad muscular; en recién nacidos y otros lactantes; y en personas de edad avanzada por la disminución de la depuración renal.

Interacciones

El uso simultaneo con los siguientes fármacos puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad ototoxicidad o neurotoxicidad: metoxiflurano, polimixcina B , vancomicida , capreomina , cisplatino, cefalosporinas, anfotericina B y otros aminoglucosidos; el riesgo de ototoxicidad también aumento mediante el uso con ácido etacrinico, furosemida , bumetadina, urea ó manitol. El dimenhidrato y otros antihematicos y antivertiginosos pueden enmascarar la ototoxicidad por gentamicina.

El uso conjunto con penicilina resulta en efecto bactericida sinérgico contra pseudomonas aeroginosas, echerichia coli, klebsella, Citrobacter, enterobacter, serratia, y proteus mirabilis; sin embargo los fármacos, son incompatibles física y químicamente y se inactivan cuando se mezclan ó administran juntos. También se ha comunicado inactivación in vivo cuando se usan juntos aminoglucósidos y penicilinas.

La gentamicina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por anestésicos generales o bloqueadores neuromusculares como la succinilcolina y la tubocurarina.

Reacciones Adversas

     

  • SNC: cefalea, letargo, bloque neuromuscular con depresión respiratoria.

     

     

  • OONG: Ototoxicidad(tinnitus, vertigo, perdida de audición ) ardor, picazón , irritación transitoria por el ungüento ó solución oftálmica,

     

     

  • GI : Diarrea

     

     

  • GU: Nefrotoxicidad (células ó cilindros en la orina oliguria; protenuria; reducción; reducción de depuración de creatinida: aumento de BUN; nitrógeno no proteico, y de valores cericos de creatinida)

     

  • Dérmicas: Porcentaje bajo de irritación menor de la piel; posible fotosensibilidad, dermatitis alérgica por contacto.
  • Otras: Reacciones de hipersensibilidad( Eosinofilia, fiebre, erupción, urticaria, prurito), sobre infecciones por bacterias y hongos.

Sobre Dosis Y Tratamiento

Entre los signos clínicos de sobre dosis esta la ototoxicidad, nefrotoxicidad y toxicidad nueromuscular. El fármaco puede eliminarse por demodiálisis o diálisis peritonial. El tratamiento con sales de calcio o anticolionesteraza invierte el bloqueo neuromuscular.

Consideraciones Generales

Además de aquéllas importantes para todos los aminoglucósidos considera las recomendaciones siguientes:

     

  • El aumento del riesgo de toxicidad esta relacionado con concentraciones máximas prolongadas en el suero mayores de 10 microgramos/mL, o concentraciones mínimas en el suero mayores de 2 microgramos/ mL.

     

     

  • Para aplicación local en infecciones de la piel, quite la costra enjuagando suavemente con agua tibia y jabón o compresas húmedas antes de aplicar el ungüento o la crema

     

     

  • Como la gentamicina es diálisable loa pacientes sometidos a la hemodiálisis podrán necesitar ajustes de dosis.

     

Areas e instalaciones.

Dependiendo del tipo de proceso que se vaya a seguir para la preparación de un producto estéril, serán los requerimientos para las áreas e instalaciones. Esto es porque algunos productos son esterilizados en su envase final y no requieren ser procesados en un área limpia del tipo (clase 100), pero esto no indica, que no se deban extremar los cuidados para mantener la higiene de las áreas de proceso. Analicemos las características que debe tener un área donde la fabricación y el llenado se realizan asépticamente, ya que los productos así fabricados no es posible esterilizarlos en su envase final. En primer lugar las áreas deben ser espaciosas, estas deberán estar completamente cerradas y aisladas de las demás áreas de fabricación. El área debe estar diseñada para realizar el procesamiento llenado, y la operación de sellado de los recipientes de los productos fabricados.

Las áreas para llenado aséptico deben operar con un sistema el cual prevenga la contaminación de los productos, y esto es posible lograrlo por medio del suministro de aire estéril, el cual es obtenido por filtros de aire de alta eficiencia, los cuales van a mantener el área libre de partículas y microorganismos. El aire filtrado obliga a salir a las partículas y microorganismos hacia las demás áreas, y el recambio continuo de aire debe tener una velocidad adecuada, por lo regular se habla de velocidades de 100 pie/min. de esta manera, se logra establecer una presión positiva entre el área limpia y las áreas exteriores. La efectividad de éstos filtros debe ser probada periódicamente, primeramente desde su instalación y las revisiones deberán realizarse por lo menos cada 6 meses. Estas revisiones incluyen las pruebas del conteo de partículas presentes para checar si los filtros no están rotos, y la velocidad del flujo para checar la saturación o no de los filtros por el polvo, microorganismos que se verá reflejado con una disminución del flujo, por lo que dependiendo del caso, se requerirá el cambio de las unidades filtrantes

El sistema de presión de aire, deberá estar equipado con un sistema de alarma que alerte al personal para tomar las medidas correctivas.

Es importante que todas las superficies de las áreas limpias o asépticas, estén diseñadas de tal manera que faciliten la limpieza y desinfección por medio de limpiadores, desinfectantes y otros procedimientos de control adecuados. En cuanto al monitoreo del ambiente de las áreas, este debe realizarse en períodos regulares de tiempo antes y después de los procesos de manufactura, midiendo la cantidad de microorganismos que se encuentran en suspensión en el aire. Los resultados de la medición deben ser registrados y comparados con los límites establecidos. Si los resultados se encontraran fuera de límites, el supervisor o jefe del área deberá tomar las acciones correctivas necesarias, —como por ejemplo, revisar los ciclos de desinfección establecidos para dichas áreas, la higiene y salud del personal que labora en estas áreas.

Las áreas de trabajo para el llenado aséptico deberán contar con áreas para pesar materiales, para la limpieza del material de envase (tapones, casquillo, frascos). Se deberá destinar

un área especial para el lavado, secado y esterilización de materiales. En el caso de los productos que son esterilizados en su envase final, todas las consideraciones anteriores deberán tomarse en cuenta con la excepción de que no es necesario contar con el sistema de aire filtrado.

Con respecto a la tabla anexa que aparece en la parte de definiciones, vamos a revisar que tipo de productos pueden ser preparados en cada una de ellas. La preparación de intermediarios para la manufactura de productos estériles hasta antes de llegar a la etapa de llenado debe hacerse en un área del tipo 0; soluciones de gran yo lumen para infusión, preferiblemente deberán ser preparadas en área grado C. Productos que van a ser esterilizados en su envase final (esterilización) terminal deberán llenarse en un área grado C. Los productos que no son esterilizados en su envase final, deberán manejarse en área del tipo A o 8 después de que ellos hayan recibido una filtración final o estéril, o cualquier otro método de esterilización. Una atención particular deberá ser tomada en cuenta con la zona de gran riesgo que es el medio ambiente inmediato con el que el producto esta expuesto.

Cuando sea necesario, deben adaptarse filtros diseñado o cabinas donde fluya aire graduado A. Es importante mencionar que deben tomarse precauciones especiales para el caso, en el que sean llenados productos no estériles, vacunas de microorganismos muertos, ó extractos de bacterias, en una área en la cual también es usada para la manufactura de otros productos estériles.

Dentro de las áreas limpias o asépticas, deberá evitarse la presencia de superficies de madera sin pintar. Para reducir la acumulación de polvo y facilitar la limpieza de manera que no haya superficies sucias dentro de las áreas, se deberá contar con un mínimo de anaqueles estantes, aparadores y equipo. Todos los techos falsos deberán sellarse para prevenir la contaminación, debido a intersticios alrededor de ellos. Tubería y ductos deberán ser instalados de tal manera que ellos no provean superficies las cuales sean difíciles de limpiar.

Deben evitarse fregaderos y desagües hasta donde sea posible, pero cuando sean instalados estos, deberán diseñarse, localizarse y mantenerse de tal manera que minimicen riesgos de contaminación microbiana.

No deben existir instalaciones para lavarse las manos dentro de las áreas limpias, estas solamente deberán estar en las áreas de cambio.

En cuanto al personal, solamente el autorizado deberá estar dentro de las áreas limpias y este deberá entrar a través de los cuartos de cambio. Las áreas de cambio deberán estar diseñadas y usarse, de tal manera, que provea la separación de las diferentes etapas de cambio y de esta manera minimizar la introducción de contaminación microbiana a las áreas de proceso. La entrada a las áreas limpias deberá efectuarse a través de las cámaras de aire, ya sea para el personal o para introducir materiales.

Las puertas que provean superficies sucias, deberán evitarse. En el caso de que se trabaje con bandas transportadoras, estas no deberán pasar a través de las paredes que comprenden las áreas limpias, estas deberán estar al término de la pared.

14. Sanitización de areas asépticas o areas limpias.

Las áreas se deberán limpiar frecuentemente y esto se deberá realizar de acuerdo a un programa escrito de sanitización, aprobado por el Departamento de Control de Calidad. Cuando son usados diferentes tipos de desinfectantes para realizar la limpieza de las áreas, estos deberán emplearse de una manera seriada y además por medio de un monitoreo microbiológico poder detectar un posible desarrollo de cepas resistentes. Es importante que se realice un monitoreo microbiológico con respecto al uso de detergentes y desinfectantes para determinar su efectividad, las diluciones de estos se debe realizar en envases previamente limpios y no deberán almacenarse por periodos largos, a no ser que se esterilicen. Los envases parcialmente vados, no deberán llenarse hasta que se termine la solución preparada.

Para el control ambiental, las áreas deberán monitorearse a intervalos frecuentes durante las operaciones del proceso por medio de controles microbiológicos.

Area Esteril

Esta área esté dividida en dos partes:

Area para descarga de equipo y material estéril.

Área para fabricación y llenado de productos estériles.

1.- El operario deberá entrar al área para descarga de equipo y materiales estériles, y tener cuidado de cerrar la puerta procurando que los movimientos que se efectúen sean lentos, con el objeto de evitar turbulencias y, por ende, reducir las fuentes de contaminación.

2. Meta todo el equipo y material estéril que va a ser utilizado, al área de Fabricación y llenado.

3. Si por algún motivo, alguna persona tiene que salir del área esté, deberá quitarse el uniforme y dejarlo en el área limpia del vestidor. Lo más correcto, para entrar nuevamente al área estéril es utilizar otro uniforme estéril.

Por lo regular las salidas normales son las que se realizan para ira tomar los alimentos y para ir al baño, Para salidas extras, se deben tener motivos muy importantes, y esto bajo supervisión.

Además que debe existir una libreta foliada, en cual diga las per senas que están trabajando en el área estéril, el producto que se está fabricando, la fecha, las salidas y entradas del personal deben registrarse.

4.— Los operarios deben tener presente, que está prohibido fumar, introducir alimentos de cualquier especie u otros objetos que no tengan utilidad directa para el trabajo que se realiza en el área estéril, además de introducir objetos de cartón, madera, lápices, borradores.

5. En el área estéril si se requiere hablar, sólo deben hablar lo necesario, evitando hablar sin motivo, con el fin de no contaminar el área.

Si algún operario desea estornudar, deberá salir a la sección limpia del vestidor y cambiar de cubreboca, además de volver a rociar sus guantes con Cloruro de Benzalconio. Si algún operario estornuda sobre los productos que se están fabricando, deberá separar esa parte del lote y limpiar las partes afectadas con solución de Cloruro de Benzalconio u otro desinfectante.

Si algún operario se le rompe sus guantes, se los deberá cambiar rápidamente en e1 vestidor, en la sección limpia.

Si se tiene duda sobre este procedimiento, se deberá consultar al Supervisor, quién resolverá su problema.

6.- Equipo.- Veamos ahora algunos aspectos de las Buenas Prácticas de Manufactura con respecto al

equipo utilizado en las áreas limpias para la fabricación de productos estériles.

El equipo designado para este tipo de áreas, debe estar diseñado de tal manera que para que se realice la operación de calibrado o calificación y esto sea checado a intervalos establecidos (autoclaves, hornos, etc.). El equipo particularmente critico tal como esterilizadores, sistemas de aire filtrado y destiladores deberán estar sujetos a un mantenimiento planeado y su funcionamiento deberá checarse frecuentemente. Todos los detalles de mantenimiento y chequeo deberán registrarse. Es importante mencionar que el equipo debe ser adecuado para la operación u operaciones que se van a realizar dentro de este tipo de áreas.

Cuando un equipo es nuevo, este debe probarse utilizando muestras de diferentes lotes piloto con el objeto de determinar sus desviaciones y eficiencia o capacidad de trabajo, esto se realiza por medio de la determinación de los parámetros del proceso. Se deben trabajar diferentes muestras y realizar un estudio de los parámetros en cuento a su variación, y se deberá establecer la variación normal de trabajo comparándola con la reportada por el fabricante, esta variación no deberá exceder los limites oficiales establecidos para la construcción de equipo. El tamaño de la muestra es taré en función del ingrediente activo de sus características de potencia y degradación, así como de las características de la máquina Registros de las pruebas en proceso y de aceptación del equipo realizadas y los resultados obtenidos deberán mantenerse en una bitácora de equipo central. Cada equipo deberá incluir una bitácora en la que deberá asentarse lo siguiente:

a) Fabricante, modelo, número de serie

b) Fecha y costo de compra

c) Capacidad y rendimiento de trabajo

d) Localización en la planta

e) Responsable del mantenimiento

f) Modificaciones hechas después de la compra

g) Pruebas realizadas antes y después de la adquisición

Hay algunos casos en los cuales se realizan ciertas operaciones con equipo especializado y este deberá manejarse con cuida do, por lo que se requiere que el personal esté muy bien entrenado.

Un aspecto muy importante es que para el manejo del equipo deben --existir procedimientos escritos en los cuales se indique de una manera precisa la forma correcta como debe operarse el equipo y sus limitaciones (llenadoras de líquidos, llenadoras de polvo, autoclave, portafiltros para filtros membrana y para filtros de profundidad etc.)

El equipo debe estar construido de tal manera que todas las superficies que hagan contacto con el producto no reaccionen, no se absorban o se adicionen de tal manera que no se altere la seguridad, identidad, concentración, calidad y pureza del producto o de sus componentes. Para asegurar el cumplimiento con esta norma se debe determinar exactamente que productos farmacéuticos van a ser fabricados y que materiales van a ser empleados y lo que ocurre cuando entran en contacto con la maquinaria. Cada uno de estos puntos de contacto, debe probarse para asegurar que las partes mecánicas y las superficies del equipo en contacto no se adicionan, se --absorban, o reaccionan con los materiales en proceso.

Como existe una gran diversidad de tipos de equipo, la selección depende primariamente, de los requerimientos específicos para la fabricación. Los factores que pueden ser considerados incluyen:

a) Líquidos acuosos y orgánicos, normalmente son más reactivos que las formas sólidas, y por lo tanto puede requerirse equipo especial para el procesamiento.

b) La velocidad de reacción esté en función de la temperatura, Operaciones a altas temperaturas incrementan la probabilidad de afectar significativamente la pureza, identidad y concentración de producto, por lo que se debe especificar las características adecuadas que debe poseer el equipo.

La construcción del equipo debe ser tal, que cualquier sustancia requerida para la operación del equipo, como lubricantes refrigerantes no debe tener contacto con los productos fabricados de tal manera que pueda alterar la seguridad, identidad, concentración, calidad o pureza del ingrediente activo o de los componentes. Este requerimiento afecta al diseño, construcción y colocación del equipo de manufactura. Motores, bandas de transmisión, engranes y otras fuentes de contaminación de lubricantes deben estar localizados en superficies cerradas para evitar que entren en contacto con el producto, es también importante que los lubricantes usados no sean tóxicos

Pasando a otro aspecto, los equipos como esterilizadores; ya sea hornos o autoclaves deben estar controlados por medio de registradores y controladores de temperatura.

El equipo empleado en áreas limpias, para las piezas que van a entrar en contacto con el producto, principalmente con los productos que no son esterilizados en su envase final, deben ser fácilmente desarmables (jeringas, agujas, etc.) para que puedan esterilizarse.

Refiriéndonos nuevamente a los esterilizadores, en ellos debe existir un buen intercambio de calor y homogeneidad de temperatura para esto se deben realizar estudios de chequeo para determinar la uniformidad que tiene la temperatura por medio de un pirómetro, para determinar las zonas frías y tomarlas en cuenta para los procesos. Por lo regular, los esterilizadores más usados, son el horno y el autoclave, el autoclave trabaja por medio de calor húmedo y el horno con calor seco.

Se deben validar las diferentes cargas del autoclave por medio de un pirómetro a fín de establecer el tiempo y la temperatura mínima necesaria para que toda la carga alcance la esterilización.

Es importante que la carga del autoclave se acomode de tal manera que se permita la fácil difusión del calor.

15. Esterilizacion De Inyectables

a) LLAMA DIRECTA

b) CALOR SECO

c) CALOR HUMEDO A PRESION

d) CALOR HUMEDO A100° C

e) CALOR HUMEDO POR DEBAJO DE 100°C

f) FILTRACION BACTERIOLOGICA

g) ESTERILIZACION GASEOSA

h) ESTERILIZACION POR RADIACION

i) ESTERILIZACION QUIMICA

 

Lavado, Envases De Lnyectables Y Sus Problemas

Pasaron aproximadamente dos siglos (1886—1888) el francés Stalislas Limousin y el alemán Friedlader, encontraron la manera de envasar y cerrar las primeras ampolletas, conteniendo aproximadamente 1 mL de medicamento estéril. El nombre ampolleta se deriva de "Amplabulla" del diminutivo de "Amphora". El vidrio por estas épocas era común y corriente por lo que no existía una buena estabilidad.

La fabricación de ampolletas en escala industrial se inició en 1905—1908, con una tecnología más apropiada.

Respecto al equipo de envasado y sellado, se comenzó desde lo más rústico de envasado y sellado con mechero. Posteriormente, se efectuaron en máquinas manuales de envasado y sellado que se difundió mucho en México en los años 50 aproximadamente.

Era una máquina de procedencia alemana de la marca PREXA que aún día se conservan ciertas maquinas de éstas para el sellado de las ampolletas que en algunos casos van saliendo mal selladas de las máquinas automáticas.

Actualmente tenemos equipo de envasado y cerrado de las siguientes marcas

Maquinas Dosificadoras Y Selladoras De Ampollleta

PRODUCCION/HORA MARCA MODELO PROCEDENCIA

18,000 CIONI C/12 ITALIANA
15,000 CIONI diO ITALIANA
12,000 CIONI C18 ITALIANA
6,000 STRUNCK AVR-D02 ALEMANA
2,500 STRUNCK ASR C-O1 ALEMANA
4,700 STRUNCK ASR C-02 ALEMANA
2,500 BAUSCH—STROBEI. AFV—1000 ALEMANA
2,400 BAUSCH—STROBEL AFV—1005 ALEMANA
7,000 BAUSCH—STROBEL AFV—2005 ALEMANA
10,000 BAUSCH—STROBEL AFV—3005 ALEMANA
13,000 BAUSCH—STROBEL AFV—4005 ALEMANA

Existen otras máquinas de igual calidad y velocidad de ampolleta cerrada del tipo Marzochy de procedencia italiana de 2, 4 6 agujas, para lo cual asta máquina utiliza ampolleta que no necesita lavarse ni esterilizarse. Otras máquinas de uso coman son las Cozzoli de 1, 2 y 4 agujas de procedencia Norteamericana.

Equipo De Lavado

En la atm5sfera existen más de 140 millones de partículas por cada metro cúbico de aire y en mayor cantidad en zonas industriales. El 80% de astas partículas son menores a 2 micras llegando fácilmente a los compresores de aire junto con vapores de agua e hidrocarburos de aviones y vehículos de motor, todo esto se convierte, al producir aire comprimido a razón de 7 kgl cm2 en la increíble cantidad de 980 millones de partículas por metro cúbico sin contar aquellas de los aceites> vapores y otros elementos que genera el propio compresor, ni tomar en cuenta que la contaminación atmosférica se agrava día a día.

Como sabemos nuestra industria requiere de un aire totalmente libre de organismos en sus procesos.

Debemos tomar en cuenta que requerimos de una alta calidad de aire libre de partículas, para el secado de la ampolleta, de no controlar este paso tan importante podemos incrementar la merma por partículas visibles en las ampolletas.

Así mismo debemos de utilizar el número de filtros que tengan una eficacia de retenci5n de partículas de por lo menos 0.01 micras.

Se presenta una gráfica en la que podemos determinar el tamaño de partículas que puede ser detectada por el ojo humano en condiciones normales y con un contraste de color negro para partículas blancas ó cristalinas y contraste blanco para partículas de color oscuro.

Con las mismas características de envasado las tenemos de igual manera para la limpieza de las ampolletas, las hay de manera tradicional que se les llama estación de lavado, que corresponde a un ciclo de tratamiento de lavado con:

Un lavado con inyección de agua libra de partículas, vapor filtrado y aire filtrado todo esto dentro del mecanismo de la máquina. Este ciclo se puede repetir 2, 3 ó cuantas veces se requiera sabiendo la calidad de ampolleta con la que tratamos.

16. La limpieza moderna por ultrasonido

Con la limpieza por ultrasonido se desprenden también aquellas partículas, que hasta ahora no podía ser eliminadas por el procedimiento usual de lavado por inyección. Es importante la eliminación de astas partículas por sintonización, ya que bajo determinadas circunstancias de no remover las se tiene lugar a su desprensión de partículas en producto envasado.

Las ampolletas se presentan en el depósito y automáticamente las acomoda en la rueda con agujas de lavado por inyección, se desplaza a la velocidad que uno requiera, el primer paso es darles un baño de inmersión y las hace pasar por la estación de inyección, posteriormente son llevadas a través de un baño de agua removida por ultrasonido. A continuación tiene lugar en las zonas superiores de la muda de inyección un lavado por inyección al interior de los objetos, alternativamente con- agua. y aire comprimido de acuerdo con el siguiente esquema:

1.- LAVA.DO

2.—ESTACION DE REBOMBEO

3.— AIRE COMPRIMIDO

4.—AGUA. DESTILADA

5.- AIRE COMPRIMIDO

Para que el proceso de Ultrasonido se efectúe es necesario que las ampolletas están en un medio de inmersión, para que el agua en este caso sea el transmisor de la frecuencia de las partículas adheridas a la ampolleta y sean removidas por este fenómeno.

La actividad humana es una fuente de contaminación muy importante por lo que ha sido necesario establecer normas para que definan el nivel de polvo, es decir, la cantidad de polvo en dicha zona.

Tipo De Ampolleta

Las tenemos de varios tamaños y medidas tanto para uso hospitalario (contraste) las de campana, media campana y cerradas totalmente o tipo Marzochy. Las más comunes en la industria son de 1 mL, 2 mi, 3 mi, 5 mL, 10 mL Actualmente por el problema de partículas en suspensión se encuentra en el mercado una ampolleta tratada, del tipo VIII boquilla a fuego que ha dado excelentes resultados, ya que su manufactura lleva un tratamiento y cortado especial, así mismo su empaque llega en cajas de plástico para evitar la fuerte contaminación de pelusa que desprenden las cajas de cartón por la celulosa. Con esta precaución de empaque se evita un porcentaje alto por pelusa que puede ser con el medio en el que se encuentra la ampolleta.

También se están empleando ya en México equipos para elaborar ampolletas de plástico, que viene siendo un polímero termoplástico de alta densidad (—CH2—CH2)n con una densidad promedio de 0.96 y el cual puede ser autoclaveado. De igual manera se encuentra en el mercado con éste tipo de material frascos de polímeros termoplásticos para sueros de gran volumen.

17. Principales causas de merma

En la actualidad y tema de siempre serán las partículas en suspensión pues un sin número de factores que entran para el proceso de envasado de la ampolleta influyen. Manifestará algunos, pues aún teniendo equipo de alta calidad, sí el equipo humano no es debidamente capacitado y vigilado nunca podremos bajar el porcentaje de partículas visibles.

1.— El equipo de lavado de ampolletas. Verificar sus filtros de agua—aire, rebombeo, vapor, llevar una bitácora de uso y efectuarle su vida media> para saber cuántos lotes estándar pueden —fabricarse con estos filtros.

2.— Verificar la calidad del agua por el supervisor del departamento durante el proceso como si fuera un tableteado o un envasado y de preferencia elaborar gráfica de esto. De encontrar en su tubo una cantidad de partículas, de inmediato verificar los filtros, puede ser que estén mal colocados ó no haberlos cambiados . Estos cambios deben llevar una calendarización.

3.— En la zona de lavado checar las partículas en suspensión, de ser mayor reducirlo y de ser posible, colocar una campana de flujo laminar vertical a la entrada y salida del departamento de lavado de ampolletas.

4.— El lavado del material, como son: garrafones, pyrex, mangueras, filtros y todo aquello que tenga contacto con la solución, lavar lo como fase última con agua previamente filtrada por membrana 0.22 micras y así estarán removiendo las partículas que quedan sedimentadas en los garrafones y que en el momento de caer la solución estéril se remueven y son introducidos a las ampolletas.

5.— Por último, no dejar expuestas en la tolva la ampolleta por más de 5 minutos ya que las partículas que el mismo personal despide caen en la ampolleta.

Así les aseguro que con estas medidas básicas podremos tener una disminución de hasta 4% de merma en ampolletas.

Procedimiento Para Prueba De Sellado

OBJETIVO: Encontrar la ampolleta con fisuras no visibles o mal selladas por los sopletes.

1.— EQUIPO:

1.1 Bomba de vacío

1.2 Campana de presurización de acero inoxidable con capacidad de 120 L

1.3 Canastilla de inmersión

2.— REACTIVOS:

2.1. Azul de metileno

3.— INDUMENTARIA: ~
3.1 Guantes
3.2 Cofia
3.3 Bata blanca

3.4 Delantal de hule blanco

3.5 Botas de hule

Procedimiento:

1.— Verificar que no existan restos de productos anteriores

2.— Area y equipo limpio supervisado por Control de Calidad

3.— Depositar 80 L más o menos de agua desionizada en la cámara con

4 g de azul de metileno

4.— Se depositan en las canastillas 4 cajas equivalentes a 4,000 ampolletas aproximadamente.

5.— Cerrar perfectamente la cámara.

6.— Conectar la bomba hasta tener un yació de 27 a 30 pulgadas de mercurio por 15 minutos

7.— Sacarlas y lavar con agua limpia desechando la ampolleta rota.

8.— Secar la ampolleta, depositar en sus cajas

9.— Poner etiquetas en las cajas y enviar a revisado.

Revisado De Ampolletas

a) MANUAL, b) SEMI—AUTOMATICO, c) AUTOMATICO

Incluso la producción más limpia eficaz y segura exige un control de supervisión. Dependiendo del volumen serán los requerimientos para efectuar esta revisión manual o con equipo mecánico.

El más usual para volumen bajo es el de contraste, que no es más que una pantalla de contraste blanco y negro con iluminación.

El semiautomático: Son máquinas en las que la ampolleta pasa por una pantalla que amplifica considerablemente su tamaño y el operador por medio de un botón desecha la ampolleta con partículas visibles.

Automática: Son los equipos para una cantidad alta de producción el cual, todo se efectúa electrónicamente por medio de sensores ópticos y circuitos tipo cámara de video.

Por último les manifestará que existen equipos que todos los procesos los efectúa en serie. Son los denominados "Planta compacta de alto rendimiento" (TUNEL) compuestos por:

1) Lavadora de ampolleta

2) Tunel secador esterilizador

3) Llenadora, cerradora de ampolleta

4) Mezclador automático de anillos de colores.

Esta planta compacta de alto rendimiento ofrece un notable aumento de producción y reducción de costo ya que solamente será necesaria una ó dos personas para eliminar los desperdicios, recipientes vacíos y llenos.

Pruebas De Esterildad

Las preparaciones inyectables deben satisfacer las especificaciones correspondientes:

18. Pirogenos.

Cuando la etiqueta sobre el envase indica que la preparación es apirogénica, o cuando el volumen a ser administrado enana sola dosis de 15 mL o más, a menos que la monografía individual indique otra cosa, la preparación, debe satisfacer las especificaciones de la prueba correspondiente.

Las preparaciones para infusión intravenosa, deben satisfacer las especificaciones de la prueba de pirógenos administrando 10 mL por Kg de peso, a menos que se indique otra cosa en la monografía individual.

Volumen en los envases. -

Los envases de las preparaciones inyectables se deben Llenar con un ligero exceso respecto al volumen indicado en el marbete, para permitir La extracción total del volumen deseado. El exceso del volumen recomendado se indica en La tabla siguiente:

Volumen nominal Exceso de volumen

indicado

en el marbete Para Líquidos Para Líquidos

móviles viscosos

0.5ml 0.10ml 0.12 ml
1.0ml 0.10ml 0.15 ml
2.0ml 0.15ml 0.25 ml
5.0ml 0.30mt 0.50 ml
10.0ml 0.50ml 0.70 ml
20.0ml 0.60ml 0.90 ml
30.0ml 0.80ml 1.20 ml
50.0ml

o más ¡ 2.0 por ciento ¡ 3.0 por ciento

Variacion De Volumen. - Las preparaciones inyectables deben satisfacer las especificaciones correspondientes.

Variacion de peso en los polvos. -

La determinación se verifica con las muestra de los envases seleccionados, que contienen Los polvos estériles destinados a formar una solución o suspensión en un líquido adecuado, inmediatamente antes de usarse; de acuerdo con la prueba descrita en MGA 0691.

Particulas Extrañas.- Las preparaciones inyectables deben satisfacer las especificaciones correspondientes.

Soluciones preparadas en el momento de su uso.

Estas formas de dosificación son soluciones inyectables, preparadas en el momento de su uso. Pruebas relativas a la solución ya formada para su administración, no se incluyen en la monografía individual para polvos estériles o líquidos concentrados, por lo que se incluyen

Las pruebas siguientes:

Integridad y color de la solucion. - Preparar La solución como se indica en la etiqueta proporcionada por el fabricante para la forma de dosificación seca estéril.

A. El sólido se debe disolver completamente, sin dejar residuos visibles como materia insoluble.

B. La solución preparada debe ser clara como un volumen

igual del diluyente o de agua purificada, contenida en un recipiente similar y observado igualmente.

Particulas Extrañas.- Preparar la solución como se indica en La etiqueta proporcionada por el fabricante, para la forma de dosificación seca estéril: La solución debe estar libre de partículas de materia extraña, que pueden ser observadas bajo inspección visual.

buenas practicas de manufactura para la fabricaclón de prouct0s esteriles.

Como es sabido, uno de los sistemas más usados para asegurar la Consistente calidad en la fabricación de productos farmacéuticos estériles, es el establecimiento de normas y procedimientos de Buenas Prácticas de Manufactura. Para establecer estas normas y procedimientos , necesitamos conocer cuales son los componentes básicos en la preparación de estos productos.

En el siguiente esquema, podemos ver cuales son los puntos importantes que deben tomarse en cuenta para el establecimiento de normas y procedimientos de Buenas Prácticas de Manufactura, para la preparación de Productos Farmacéuticos Estériles.

Control de materias primas

Metodos de control

Almacenaje estabilidad

Requisitos del area de fabricacion

Producto esteril

Control y entrenamiento del personal

Controles en procesos

Area de llenado

Control de envases primarios

 

 

De acuerdo a los factores mencionados en el esquema anterior, se realizará una revisión de los requisitos mínimos indispensables con los que se debe cumplir para hacer posible la fabricación de productos farmacéuticos estériles.

19. Bibliografia

-Helman Jose Dr., Farmacotécnia teórica y práctica; Editorial Continental, México D.F. 1982, Tercera Edición.

-Diccionario de especialidades farmacéuticas, PLM

-Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos,

-Barbara McVan, RN, Referencias Farmacéuticas, Editorial El Manual Modelo S.A., México D.F., 1995.

-Apuntes proporcionados por la Q.F.I. Isabel Mendoza Luna

-José Auais Simón Manual Practico del Farmacéutico, Editorial Nacional, México D.F. 1957, Tercera Edición

Elaborado Por

Ing. Bioquimico Oscar Eduardo Gomez Ortiz e- mail oscsocar@prodigy.net.mx

Ing. Bioquimico Laura Jiménez Sánchez

Ing. Noemi Valencia Pacheco e-mail neoval@elsitio.com

Este trabajo se realizo como forma de titilación por créditos adicionales en la especialidad de "Farmacología" en la carrera de "Ingeniería bioquímica" del "tecnológico de estudios Superiores De Ecatepec" , un tecnológico regional de México, en el cual una de las formas de titilación es por créditos adicionales. opción tomada por nosotros para titularnos.

El curso de titilación consta de tres asignaturas:

  1. Tecnología Farmacéutica
  2. Administración de Proyectos
  3. Farmacocinética

Este trabajo se realizo para la asignatura de tecnología farmacéutica.


Enviado por Oscar Eduardo Gomez Ortiz
Contactar mailto:oscsocar@yahoo.es


Código ISPN de la Publicación: EpZEZyFZlunqJEjQvi
Publicado Thursday 18 de December de 2003